丙戊酸钠改善精神分裂症患者认知功能障碍的对照研究

李 健 陈黎升 陈 伟 王 旸

精神分裂症是一种常见的精神障碍，有研究指出一般人群的终身患病率约为1%，其主要特征为认知功能损害，可出现妄想并产生慢性认知、行为和情绪障碍，从而影响生活的方方面面［1］。有资料显示，即使精神分裂症患者已经达到症状、认知以及生活质量的显著改善，绝大多数患者仍难获得工作能力和社会功能的全面改善，也就很难独立生活及工作［2，3］。现已证实，认知功能损害是精神分裂症基本症状之一，明显影响患者社会功能［4，5］。目前，人们对精神分裂症认知功能缺损有了较深刻的认识，认知症状对精神分裂症患者的预后具有持久的影响，改善认知功能障碍可提高患者的预后，提高生活质量，降低致残率。为探讨能更好改善精神分裂症患者认知功能的方法，本研究使用新型抗精神病药合并丙戊酸钠治疗，对精神分裂症患者认知功能的影响进行了对照研究。

1 对象与方法

1.1 对象 我院2011年1～12月期间门诊或住院确诊精神分裂症患者共计80例。入组患者均符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)精神分裂症诊断标准［6］，年龄在18～59岁，病程≤2年，入组前至少2周内未服用抗精神病药物，患者及家属签署书面知情同意书，排除有严重躯体疾病，酒、药物依赖及其他重型精神障碍的患者。将入组的80例患者根据随机数字法随机分为研究组和对照组，其中研究组共40例，应用丙戊酸钠合并新型抗精神病药物系统治疗，男29例，女11例;年龄18 ～59岁，平均(30.76±11.78)岁;病程1 ～16 个月，平均(4.92 ±3.46)个月;受教育年限(9.3±4.2)年。对照组共40例，应用新型抗精神病药物系统治疗，男28例，女12例;年龄18～ 66岁，平均(31.94±12.04)岁;病程1～18个月，平均(5.14 ±3.53)个月;受教育(9.5 ±4.4)年。两组患者在性别比、平均年龄、平均病程、受教育年限等方面差异经统计学分析，均无显著性差异(P＞0.05)。

1.2 方法 研究组患者应用丙戊酸钠合并新型抗精神病药物系统治疗，其中新型抗精神病药物从小剂量开始服用并逐渐加量，2周内加至相应的治疗量(即对应的常用新型抗精神病药物治疗剂量)，丙戊酸钠的起始剂量0.4 g/d，1周内增至1.2 g/d。对照组患者单纯应用新型抗精神病药物系统治疗，方法同研究组患者。疗程均为8周。两组间应用新型抗精神病药物为1∶1配比，种类包括利培酮(15例)、喹硫平(10例)、奥氮平(8例)、齐拉西酮(5例)、阿立哌唑(2例)。将两组患者的不同抗精神病药物按效价比换算成等效剂量，两组间不同抗精神病药剂量比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。研究组和对照组患者在治疗前及治疗后分别应用阳性和阴性综合征量表(PANSS)、韦氏成人智力量表(WAIS-RC)、韦氏记忆量表(WMS)、威斯康星卡片分类测验(WCST)进行疗效评定。测评由两名受过培训的专科医师进行，一致性检验 Kappa=0.88。

1.3 安全性评定 采用治疗中需处理的不良反应症状量表(TESS)评定，两组于基线时及治疗后各评定一次，并进行血常规、肝功能和心电图检查。

1.4 统计学分析 采用SPSS 11.0软件，计量资料同组治疗前后比较采用配对t检验，两组比较采用两样本均数t检验，其他资料进行相关性分析。

2 结果

2.1 两组PANSS总分及因子分比较 与基线时比较，两组在治疗后第4、8周末PANSS总分及各因子分均有显著降低(P＜0.05)。在治疗后第8周末，研究组PANSS总分及各因子分均显著低于对照组 (P＜0.05)。见表1。

表1 两组PANSS评分比较()

表1 两组PANSS评分比较()

注:与基线时比较，*P ＜0.05;与对照组同期比较，ΔP＜0.05

2.2 神经心理学测验评分比较 研究组和对照组在基线时WMS、WAIS-RC、WCST评分无显著性差异(P＞0.05)。治疗后第8周末两组与基线时比较，除即刻记忆评分外，各项认知功能指标均有不同程度的改善(P＜0.05);研究组和对照组比较，长时记忆、短时记忆、记忆商数、智商表差异有极显著性(P＜0.01)，语言智商、操作智商、总测验数、持续错误数、随机错误数差异有显著性(P＜0.05)。见表2。

2.3 两组安全性比较 两组治疗前后TESS总分评定无统计学意义(t=0.17 ～0.18，P ＞0.05)，TESS 评分:研究组治疗前(4.35±2.23)分，治疗后(4.17±3.71)分;对照组治疗前(4.45 ±2.33)分，治疗后(4.23±3.42)分。监测血常规、肝功能和心电图未发现有临床意义的改变。

3 讨论

如何改善精神分裂症患者认知功能是精神科的一大难题，精神分裂症患者认知功能损害的发生率为40% ～60%［7］，研究表明新型抗精神病药物对认知有一定改善但情况各有不同［8，9］。本临床研究结果显示，研究组和对照组治疗后第8周末与基线时比较，两组间除即刻记忆评分外其余各项评分差异均有统计学意义(P﹤0.05)，研究组与对照组比较长时记忆、短时记忆、记忆商数、智商表差异有极显著性(P﹤0.01)。提示丙戊酸钠对精神分裂症的认知功能有较好的改善效果。精神分裂症的阳性症状是由于中脑边缘系统多巴胺(DA)功能亢进所致，而阴性症状则与额前叶多巴胺活动性下降及5-HT机制有关。精神分裂症的认知障碍可能机制是边缘系统多巴胺水平的持续升高，为了代谢多巴胺，体内单胺氧化酶升高，单胺氧化酶通过氧化效应产生大量自由基，自由基与神经元细胞膜上的脂质结合，移出脂质，细胞膜破裂，神经元死亡，脑灰质体积缩少，腔室扩大，从而恶化认知功能［10］。丙戊酸类药物及其丙戊酸代谢物，既抑制GABA降解，又增加GABA合成，使全脑或脑神经末梢GABA浓度都升高。丙戊酸钠还可以使前额叶皮质PEBP2β的功能增加，而PEBP2β的功能之一就是调节具有神经保护作用的一种重要的调节蛋白BCL-2(B淋巴细胞/白介素-2基因)，进一步的研究发现，丙戊酸钠还可以使其数目增加，具有神经保护效应，对培养的体外神经元都具有神经营养作用。调节谷氨酰胺的功能，增加胆碱能的功能，起到了认知记忆的作用，增加海马区和额叶皮质的神经递质受体的密度。从而使患者反应速度加快、情感活跃、智力增加、认知功能改善。

表2 两组在基线及治疗后8周末WMS、WAIS-RC、WCST评分比较()

表2 两组在基线及治疗后8周末WMS、WAIS-RC、WCST评分比较()

注:与基线时比较，*P＜0.05

综上所述，丙戊酸钠可有效改善精神分裂症患者的认知功能障碍，值得临床进一步推广。

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