（1R，2R）-1，2-环己烷二甲醇二甲磺酸酯的合成

王大果，陈年根，邝少轶（1.深圳市人民医院药学部，广东深圳51800；.海南医学院药学院，海口571101）

盐酸鲁拉西酮（Lurasidone Hydrochloride），化学名为（3aR，4S，7R，7aS）-2-{（1R，2R）-2-[4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪-1-基甲基]环己烷}六氢-4，7-亚甲基-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮盐酸盐，是一种非典型抗精神病药物。其对多巴胺D2受体、5-羟色胺（5-HT）受体亚型如5-HT7、5-HT2A、5-HT1A、5-HT2C均具有高度亲和性。通过与其他抗精神病药物疗效比较发现，盐酸鲁拉西酮对于治疗有认知功能障碍的精神病患者有较好的疗效[1-3]。

盐酸鲁拉西酮的合成中，（1R，2R）-1，2-环己烷二甲醇二甲磺酸酯（化合物1）是其中的1个关键中间体[4]。有文献[5]报道，化合物1的合成方法主要有两种：（1）以反式-1，2-环己烷二羧酸酐为原料，用氢化铝锂还原得反式-1，2-双（羟甲基）环己烷，还原物用甲基磺酰氯进行磺酰化得到化合物1；（2）以（1R，2R）-1，2-环己烷二甲酸（化合物4）为原料，用氢化铝锂还原得反式-1，2-双（羟甲基）环己烷，还原物用甲磺酰氯进行磺酰化得化合物1。虽然上述两种方法简单易行，但均要用氢化铝锂，基于氢化铝锂的危险性，上述方法不适合工业化生产；且两种方法的原料均较贵，合成成本高。笔者在参考文献[5-10]方法的基础上，以（±）-反式-4-环己烯-1，2-二甲酸（化合物2）为原料，经还原、拆分、酯化、酯还原、磺酰化制备化合物1，合成路线见图1。

图1 化合物1的合成路线Fig 1 Synthesis route of compound 1

1 材料

1.1 仪器

BS210S型电子天平（德国赛多利斯公司）；WRS-1B数字熔点仪（上海精科物理光学仪器厂）；Bruker-AV-400型核磁共振（1H-NMR）仪（瑞士Bruker公司）；WZZ-3自动旋光仪（上海精科物理光学仪器厂）；API4000型质谱仪（美国AB公司）。

1.2 药品与试剂

化合物2（上海乐济生化科技有限公司，批号：20100412，纯度：98%）；钯碳（Pd/C，陕西瑞科催化剂有限公司，纯度：5%）；（R）-1-苯乙胺（上海紫业化工有限公司，批号：20091217，纯度：99%）；其余所用试剂均为市售分析纯。

2 方法与结果

2.1 （±）-反式-1，2-环己烷二甲酸（化合物3）的合成

将42.5g（0.25mol）化合物2、5g 5%钯碳、200ml无水甲醇加入反应瓶，氢气置换3次，通氢气保持室温搅拌24h，反应完毕；过滤，滤液旋干，加入石油醚室温搅拌打浆2h，抽滤，40℃真空干燥得类白色固体41.4g，收率97.4%，熔点（mp）216～217℃（文献[5]：215～217℃）。

2.2 化合物4的合成

取（R）-1-苯乙胺29.1g（0.24mol）、无水乙醇200ml，降温至－15℃，加入34.4g（0.2mol）化合物3，搅拌自然升温，升至室温析晶2h，抽滤，淋洗，滤饼用无水乙醇和甲苯重结晶，室温析晶2h，抽滤，淋洗，干燥得固体。

将上述固体溶于1mol/L盐酸，搅拌0.5h，用异丙醚萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得类白色固体10.3g，收率35.4%，mp 180～181℃（文献[4-7]：173～175℃），[a]D20＝－20.0°（文献[6-8]：－20.3°）。

2.3 （1R，2R）-1，2-环己二甲醇（化合物5）的合成

取34.4g（0.20mol）化合物4、甲醇150ml，冰浴冷却，滴加氯化亚砜52.4g（0.44mol），滴毕撤去冰浴，65℃回流反应2h，旋干，得残余物；再加入二氯甲烷200ml，分液，有机相先用饱和碳酸氢钠洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，得残余物，加入四氢呋喃100ml溶解备用。

取另一反应瓶，加入硼氢化钾32.4g（0.6mol）、无水氯化锂25.4g（0.6mol）、四氢呋喃500ml，室温搅拌1h，滴加上述溶液，温度为20～30℃，滴毕，保温反应24h；滴加稀盐酸100ml，温度在20℃以下，淬灭反应，调节pH约为4，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，加入乙酸乙酯2L析晶，抽滤，干燥，得类白色固体25.9g，收率90%，mp 63.0～64℃（文献[6]：55～56℃）。

2.4 化合物1的合成

取三口烧瓶，加入43.3g（0.3mol）化合物5、二氯甲烷300ml、三乙胺30.3g，温度为0～5℃，滴加甲磺酰氯75.6g（0.66mol），滴毕，反应2h，加水洗涤，先用饱和碳酸氢钠洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，加入石油醚（200ml）析晶，抽滤，干燥，得类白色固体81.1g，收率90%，mp 83～86℃。

2.5 结构表征

采用核磁共振（1H-NMR）或质谱（MS）对“2.1”～“2.4”项下的合成产物进行结构表征。化合物3的表征结果显示，1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.22（m，4H），1.70（m，2H），1.93（m，2H），2.35（m，2H），12.12（s，2H，—COOH）；质荷比（m/z）：143.15[M-H]－。由于相对于化合物3，其他合成的化合物的结构无太大变化，故未进行MS表征。化合物4表征结果显示，1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.21（d，4H），1.70（s，2H），1.93（d，2H），2.35（d，2H），12.12（s，2H，—COOH）。化合物5表征结果显示，1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.06（m，2H），1.14（m，4H），1.63（m，4H），3.26（m，2H），3.29（m，2H），4.36（m，2H，—OH，加重水消失）。化合物1表征结果显示，1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.16（m，4H），1.68（m，6H），3.15（s，6H，—CH3），4.16（m，4H）。

2.6 反应条件的筛选

化合物5的合成分为两部分，首先是酸成酯，然后是酯再还原。由于化合物1的合成过程中化合物5的合成难度较大，现对其合成条件进行优化。

2.6.1 氯化亚砜对反应的影响。氯化亚砜可广泛用于各种羧酸的酰氯的制备，其反应操作比较简单，伴随酰氯化的同时，生成的二氧化硫和氯化氢均为气体，避免了杂质的引入。现以化合物4/氯化亚砜的投料比、反应时间和温度为影响因素，以化合物4的消耗情况为指标，综合考察其对酰化反应的影响，结果见表1。

表1 酰化反应结果Tab 1 Results of acylation reaction

酰氯的合成为吸热反应，低温对这种带有二羧酸的结构反应不利，故将温度提高至回流的65℃。由表1可知，化合物4/氯化亚砜的投料比为1.0∶2.0、1.0∶2.1时，化合物4消耗不完全，即使延长了反应时间，化合物4的消耗情况也变化不大；化合物4/氯化亚砜的投料比为1.0∶2.2、1.0∶2.4时，化合物4消耗完全。综合考察成本，最终选择化合物4/氯化亚砜的投料比为1.0∶2.2，反应时间为2h，反应温度为65℃。

2.6.2 硼氢化钾和无水氯化锂对酯还原反应的影响。硼氢化钠和硼氢化钾通常不能还原酯，是由于其为较温和的还原剂，还原能力较弱。为增强其还原性，常需要加入无机盐，常用的无机盐有氯化钙、氯化锂、三氯化铝和氯化锌等。加入氯化物后，因生成还原能力更强的硼氢化钙（锂、铝和锌等），从而提高酯还原的收率和速率。硼氢化钾/无水氯化锂还原体系可以用甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙醚等作溶剂。试验中发现，其只有在醚类溶剂中效果较好，而由于乙醚的危险性，所以选择四氢呋喃为溶剂，以高收率得到产物。现以四氢呋喃为溶剂，化合物4/硼氢化钾/无水氯化锂的投料比、反应时间和温度为影响因素，以酯还原反应情况为指标，综合其考察对酯还原反应的影响，结果见表2（室温为20～30℃）。

表2 酯还原反应结果Tab 2 Results of ester reduction reaction

由表2可知，酯还原反应与温度关系不大，综合考察成本，最终选择化合物4/硼氢化钾/无水氯化锂的投料比为1.0∶3.0∶3.0，反应时间为24h，反应温度为室温（20～30℃）。

3 讨论

以化合物2为起始原料，经钯碳还原、（R）-1-苯乙胺拆分、在甲醇中与氯化亚砜反应、硼氢化钾-无水氯化锂还原、甲磺酰氯反应，得到目标化合物。表征结果表明成功合成化合物1，总收率为27.9%，高效液相色谱法检测纯度＞99%（面积归一化法）。

化合物3的拆分是以（R）-1-苯乙胺为拆分剂，在低温条件下拆分，本步骤的关键是拆分盐的重结晶溶剂选择和温度控制。

化合物1的合成中，反应为放热反应，需要注意的是温度的控制，以避免极性更小的杂质出现和颜色加深。

综上所述，本研究成功合成了化合物1，反应条件温和，操作简便易行，各步原料价格低廉。

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