浅析多产品共线的风险评估

贾晓艳 秦淑亮

(奥星制药设备(石家庄)有限公司，河北石家庄050000)

0 引言

CFDA颁布的《药品生产管理规范(2010年修订版)》引入了质量风险管理(Quality Risk Management，QRM)的概念，并且在第46条提出了“为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告”。

由于已感知到的风险，US/EU/CFDA等国家和组织的药品监管机构已经要求将一定级别的活性物质在专用或隔离的独立厂房设施内生产，包括某些抗生素、某些激素、某些细胞毒素类和某些高活性药物。

针对多产品共线中生产设施、系统、设备共用的问题，ISPE基准指南7《基于风险分析的制药产品生产》提出了需要进行GMP和工业卫生平衡的考虑，并提出了初始暴露原理这一观点。

本文将按照GMP的要求对多产品共线风险评估基本标准进行讨论和分析。

1 多产品共线风险评估的执行阶段

多产品共线风险评估在启动时可以建立一个质量风险管理计划(QRMP)，其目的在于对需要做多产品共线风险评估的活动进行一个总体规划，这个规划本身其实也包含了一个风险评估的过程，也就是通过对整个体系进行一次大的风险评估来决定哪些环节、哪些活动需要进行风险评估，以及需要哪种形式的风险评估。

在多产品风险评估的初始阶段将采用ICH Q9《质量风险管理》推荐的简单的风险管理工具——鱼骨图(石川图)来进行识别，找到多产品共线存在的潜在风险，如图1所示。

图1 多产品共线潜在风险的鱼骨图

2 风险

2.1 混淆风险

在混淆风险中应考虑：

(1)材料、产品标识和状态标识的控制；

(2)设备和设施状态标识的控制；

(3)材料和产品的验收管理；

(4)物理隔离、工艺流程、材料和产品的安全处理、储存和分配；

(5)产品线之间的转移时间不足；

(6)意外的非洁净设备的使用；

(7)不合格样品的取样；

(8)引入了错误的起始原料或辅料。

其中，还要考虑的环境因素有：

(1)重叠的工艺流程和转运路线；

(2)普通生产区域的控制；

(3)关键备件的存储区域；

(4)洁净区域的控制。

2.2 清洁(残留)风险

在清洁(残留)风险识别中应分析执行的清洁操作是否符合要求，并从可执行力、实际能力、成本和患者这4个角度来考虑。

其中，识别可执行力潜在的风险可考虑以下问题：

(1)如果设定了非常低的可接受标准，现有的检测方法是否能够检测；

(2)如果使用了一种清洁剂(酸或碱)，该清洁剂是否对设备的材质有影响；

(3)长时间的使用这种清洁剂，是否会造成表面的凹陷或腐蚀；

(4)长时间的使用这种清洁剂，是否会腐蚀或损坏设备部件。

识别实际能力潜在的风险可考虑以下问题：

(1)努力进行的清洁操作和已定义的操作水平是否是可执行的；

(2)设施是否需要因停产而延长周期；

(3)是否需要额外的人员来执行清洁操作；

(4)是否存在因大面积地使用试剂或其他化学品带来的不同风险的情况。

识别成本潜在的风险可考虑以下问题：在可执行清洁标准下，直接的或是间接的成本是多少，所有的风险评估应该将对患者的潜在风险考虑进去。

2.3 交叉污染风险

在风险评估的执行阶段，应考虑程序、控制和设施设计是否能够避免交叉污染，并进行以下几个方面的分析。

识别程序/SOP潜在的风险可考虑以下问题：

(1)现有的程序对于识别区域是否会失效，是否需要额外的程序；

(2)现有的程序是否能够完全遵守执行；

(3)现有的程序是否有合适的意义。

识别控制潜在的风险可以考虑以下问题：

(1)现有的控制对于识别区域是否会失效；

(2)是否需要额外的控制。

识别设施/设计潜在的风险可以考虑以下问题：

(1)设施的布局是否没有能够共享的工艺流程或重叠的工序；

(2)如果不是，程序和控制是否能够有效地避免交叉污染。

如果可以通过引进或改良程序、控制或设计因素来避免交叉污染，那么，可以考虑交叉污染的解决方案有：

(1)可能需要进行一些特定的、低标准的评估才能相信任何与风险关联的加工的物质，并考虑可以管理或减少到一个可接受的水平；

(2)如果是那样的话，可以接受多产品共线。

多产品共线后，可能仍然存在局部交叉污染的风险，应考虑引进或改良程序、控制或设计因素来避免某一阶段的交叉污染。

2.4 机械转移风险

在机械转移风险中，应考虑安全的预先确定的机械转移是否受控，并进行下述4个方面的分析：

(1)工艺：工艺是否密闭，物料是否会在工艺中“逃逸”，从而被转移到设施、设备、产品、中间体、辅助设施和人员中。

(2)程序：岗位上的程序是否能够将机械转移流程最简短化，如避免离开工艺房间时进行的更衣活动。岗位上的程序是否要求离开工艺房间时将设备外表面进行擦拭，如果有这要求就需要保护转移过程中的设备脚轮。

(3)设施：是否有其他的GxP要求避免的风险。

(4)操作标准：用于标准操作的厂房设施是否充分考虑了工艺中物料的因素；是否需要专业知识；工艺和维保人员是否需要经过先前的专家培训来处理产品；是否通过单独的工程控制或是额外的程序控制来进行污染管理；是否是一个值得信赖的工程控制，能够将在产品向另一个产品转换时不会引发问题。

针对机械转移的潜在风险是否可以通过修订或用程序来代替控制机械转移的污染，直至达到安全的预确定标准，那样就可以考虑可能需要的是能确定标准的数量、低限度、识别足够风险的评估。

2.5 空气转移风险

在空气转移风险中应考虑以下问题：

(1)工艺：该产品在生产、转移或清洁时是否会暴露在房间环境中；工艺是否密闭；物料是否会释放到工艺流程中。

(2)设施：是否会引入其他的GxP风险，例如人员的移动或是设施内的物料或是生产区域之间的压差；是否提供了物料和人员的气锁，如果是，它们是否有助于控制空气流通。

在空气转移风险分析时还可以考虑其他的影响因素：

(1)开放型工序；

(2)密封性较差的设备；

(3)通过所包含的易破坏的或恶劣的反应，实现物料在单元工艺步骤中进或出的重复转化；

(4)在负压位置接收物料；

(5)不同工序的流向；

(6)房间和其他建筑设施提供的送风装置和回风装置。

3 风险控制

针对风险识别过程中确认的混淆、清洁(残留)、交叉污染、机械转移和空气流通的风险，可以采取以下建议措施进行控制：

3.1 混淆

程序、方案、物理控制以及冗余监测能帮助减少混淆。虽然制定方法确保能够检查出混淆，但是混淆也不可能完全被消除。降低混淆风险的技术手段包括：

(1)颜色标识；

(2)用条形码识别物料或设备；

(3)选择专用的转移和设施连接技术；

(4)标签计数打印等。

考虑到人员容易出错，生产者有责任去形成并证实一个有效的方法以及执行策略，以便能够预防混淆。

3.2 残留

基于科学的风险分析以及统计学分析的综合清洁程序的应用，能够为病人提供很高的安全等级。设备的设计应该易被清洁，并应该能证实清洁的有效性。

能够降低残留风险的技术手段包括：

(1)设定清洁限度：清洁工艺的设计；被证实的目测检查程序；整体清洁程序采用失效模式影响分析(FMEA)；PAT技术；在线监测；用棉签擦拭取样；技术评估清洁过程。

(2)与产品接触的部分使用专用产品。

(3)包括一种或多种技术的解决方案。

3.3 机械转移

减少机械转移风险的技术手段包括：

(1)提供可接受的操作范围，降低机械转移的风险；

(2)改善产品生产过程中的净化措施，应用物料以及人员气锁间和净化程序；

(3)工作人员应当穿洁净服以保护产品、人员以及人员衣物免受潜在的污染，穿洁净衣防止人员衣物的污染，吸入皮肤与产品接触的污染，减少机械转移的风险；

(4)在产品生产过程中应该一直戴手套，且在连接或拆卸转运系统以及洁净设备时应该换上第2副手套，潜在被污染的手套应当小心地移走并处理掉；

(5)提供流程，说明如何保持“干净”和“脏”的设备、人员、物料等；

(6)使用人员、物料气锁间，或者是分开的工作区域；

(7)使用物理区域隔开成品和中间产品；

(8)用有洁净级别的房间来帮助去除表面潜在的污染；

(9)电话或者相似的需要手动操作的装置应当寻找代替措施，用可以不用手操作的或者是用带接触保护的装置，且这种装置应当易于清洁。

3.4 空气转移

减少空气转移风险的技术手段主要包括：

(1)密闭工艺系统；

(2)工程控制以减少工艺生产操作敞口的程度；

(3)气流是从房顶到低地面排出，所以操作者以及进风处是在“洁净”区域，生产过程是在“脏”区域；

(4)气锁；

(5)单个的以及双重的、有或者是没有正压气流的；

(6)人员以及物料进出的净化；

(7)HVAC以及压差分配的应用，以减少转运的风险，保护人员及产品。

这里列出的很多技术手段与减少机械转移风险控制的技术手段很相像。

4 多产品共线风险评估活动的文件记录

评估小组可在多产品共线风险评估活动启动初期形成质量风险管理计划，在多产品共线风险评估活动结束后形成风险评估报告文件。一份风险评估文件的技术价值应取决于其内容的价值及其所包含的产品知识。

已形成文件的技术评价除了形式简单外，还具有如下优点：

(1)可针对具体的应用；

(2)可将精力集中到已知风险上并有效地利用运行经验/产品历史，从而不必将精力浪费到实际应用中不会发生的失效/危害方面；

(3)代表了一种可非常有效地获得风险评估的知识，以备现在或将来之用，可将时间更多地花费到风险控制的设计和实施方面，而不是将时间浪费在风险评估会议之中。

5 结语

当使用共用的设施生产不同的药品时，潜在的交叉污染就成为了一个极其关键的问题。当生产设备清洗后剩下的活性物质残留和其他产品接触后，可能会污染该设施内生产的其他药品。活性物质对患者具有治疗作用，但是，交叉污染进入其他药品的活性物质不仅对患者不具有治疗作用，相反，还可能会给患者带来危险。

[1]国家食品药品监督管理局.药品生产质量管理规范(2010年修订)[S]

[2]ISPE基准指南[S]