重组人促红细胞生成素早期治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤疗效观察

王 艺 亢相逢 宋博今 李志洁

郑州大学第二附属医院 郑州 450014

1 资料和方法

1．1 一般资料 选取2011－01—2012－06郑州大学第二临床学院NICU科收治的中、重度HIBD患儿共86例，入选标准：（1）入院时日龄不超过72h；（2）37周≤胎龄≤42周，出生体质量≥2．5kg；（3）头颅CT结果符合新生儿中、重度脑损伤的表现；（4）且有下列情况之一：①生后的Apgar评分1 min≤4分、5min≤7分；②脐静脉血或生后60min的动脉血标本pH≤7．1；③出生12h内出现脑损伤的临床表现、无严重的先天性异常或大量颅内出血等并发症。全部入选病例随机分为2组，治疗组44例在常规治疗的基础上加用rhEPO，对照组42例常规治疗。所有病例均需患儿家属知情，并签署知情同意书。2组患儿的性别、胎龄、出生体质量、生后的Apgar评分及病情程度（临床分型均系中、重度脑损伤），差异均无统计学意义（P＞0．05）。

1．2 治疗方法 2组患儿均按新生儿缺氧缺血性脑损伤的常规治疗方案（控制惊厥、维持水电解质平衡、营养脑神经药物应用等综合治疗）进行［1］；治疗组在常规治疗基础上，于入院后24h内加用rhEPO（沈阳三生制药股份有限公司，国药准字：S19980074）250U／kg静脉注射，隔日1次，总疗程均为15d。

1．3 疗效评价 （1）新生儿行为神经测定（NBNA）［2］：由固定的专业医师分别于生后7d、14d、28d进行新生儿行为神经测定（NBNA）；（2）婴幼儿智能发育评估（CDCC）［3］：包括智力发育指数（MDI）和心理运动发育指数（PDl），由固定的专业人员分别对出生后6个月的患儿进行双盲评估；（3）新生儿头颅CT复查均在出生后30d时进行；（4）随访6个月。

1．4 统计学方法 采用SPSS 12．0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，两样本均数比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 头颅CT检查 治疗前2组患儿头颅CT均符合中、重度缺氧缺血性脑损伤影像学改变；治疗后，对照组头颅CT正常12例（28．6%），异常30例（71．4%）（CT表现脑白质密度减低），治疗组正常29例（65．9%），异常15例（34．1%）。2组正常比率比较差异有统计学意义（χ2＝4．17，P＜0．05）。

2．2 2组患儿生后7d、14d、28dNBNA评分比较 见表1。

表1 2组缺氧缺血性脑损伤新生儿生后7d、14d、28dNBNA评分 （x¯±s）

2．3 2组出生后12个月MDI和PDI结果比较 见表2。

表2 2组缺氧缺血性脑损伤新生儿出生6个月MDI和PDI的结果 （±s）

表2 2组缺氧缺血性脑损伤新生儿出生6个月MDI和PDI的结果 （±s）

组别 n MDI PDI对照组42 69．98±12．01 69．93±10．09治疗组 44 90．64±8．11 91．17±9．52 t 值9．06 6．88 P值 ＜0．01 ＜0．01

2．4 随访情况 在随访期6个月内，治疗组死亡1例，失访2例，无明显的运动发育异常，预后较为理想；对照组死亡2例，失访2例，5例运动发育异常，预后较不良。

3 讨论

HIBD是指由于各种围生期窒息所引起的部分或完全性脑缺氧、脑血流量减少或暂停所导致的胎儿或新生儿脑损伤，是引起新生儿急性死亡和慢性神经系统损伤的主要原因之一。缺血再灌注损伤、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸的神经毒性作用及神经细胞凋亡等是HIBD的主要发病机制［4］，脑实质及结构有可塑性，节后再生功能，损伤脑的再生能力可以通过早期的综合治疗，使其得到重塑和修复，并能使神经运动的发育接近或达到正常的儿童。

促红细胞生成素是一种分子量为34kDa的糖蛋白，最初是由肾脏中分离出来的一种细胞因子，能刺激前体红细胞增生和分化，最初应用于慢性肾性贫血及早产儿贫血的防治。Rees等［5］在由内毒素脂多糖（inpopolysaccharide，LPS）引起早产的绵羊脑损伤模型中研究发现，LPS可导致胎儿血氧饱和度不足、血压过低、脑白质损伤、皮质脊髓束中的髓鞘化少突胶质细胞的数量减少，以及视神经中髓鞘的数量减少。实验结果显示，经rhEPO处理后，可减少脑实质损伤，并有利于皮质脊髓束和视神经髓鞘的形成。近年来的研究发现，EPO及其受体（EPO－R）在正常脑组织中均有低水平的表达，在缺氧缺血的刺激下表达增加，并证实EPO具有神经营养及神经保护作用［6］。

本文结果显示，早期应用rhEPO的中、重度缺氧缺血性脑损伤患儿头颅CT表现正常的增多、异常的减少，NBNA、MDI和PDI的评分均增高，提示早期应用rhEPO干预能明显改善中、重度缺氧缺血性脑损伤患儿脑部的结构及近期和远期的功能，且6个月后的随访较为理想，智力低下、脑性瘫痪等后遗症明显减少。表明rhEPO治疗能改善HIBD患儿的神经系统预后，是中、重度HIBD治疗较理想的方法。

虽然重组人促红细胞生成素（rhEPO）疗法可改善缺氧缺血性脑损伤的预后，但rhEPO并不能完全逆转缺氧缺血所致的脑损伤。大剂量的rhEPO在治疗新生儿脑损伤上可能存在一些并发症，尤其是极低出生体质量，如颅内出血、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、坏死性小肠结肠炎、慢性肺部疾病或迟发型败血症等［7－9］，需进一步研究有无对抗rhEPO治疗HIBD所带来的不良反应的方法。

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