白细胞介素-17和嗜酸性粒细胞趋化因子与上呼吸道变应性病变相关性的研究进展

刘新彦 综述，单春光 审校

（1.河北北方学院附属第二医院耳鼻咽喉头颈外科，河北 宣化 075100；2.河北医科大学第二医院耳鼻咽喉头颈外科，河北 石家庄 050000）

目前免疫学领域研究认为CD4＋T细胞可分化为四类T细胞亚群，即Th1，Th2，Treg和Th17。Th17细胞是一种新的效应CD4＋T细胞亚群。该细胞亚群的发现对解释一些特殊的感染性疾病或免疫性相关疾病起到了至关重要的作用。Th17细胞可产生白细胞介素 （IL）-17，IL-6，肿瘤坏死因子 （TNF）等细胞因子。Th17细胞亚群与慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤的发生发展密切相关，特别是与肺部感染、哮喘、器官移植、肠道炎症、类风湿性关节炎等炎症性疾病关系密切。IL-17是Th17细胞来源的强有力的炎症前细胞因子，对中性粒细胞在呼吸道的募集和激活发挥了强大的化学趋化作用。IL-17可升高bFGF，VEGF和HGF等生长因子诱导的血管内皮细胞的生长，从而促进血管生成［1］。IL-17可调节并刺激细胞因子如IL-6，IL-8，G-CSF和GM-CSF的释放，还可刺激气道中巨噬细胞释放IL-1β，促进气道内中性粒细胞趋化。目前关于IL-17在上呼吸道黏膜病变中的作用有大量报道，主要是对慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、过敏性鼻炎等相关性研究。嗜酸性粒细胞 （EOS）浸润是气道变应性病变的主要特征，嗜酸性粒细胞趋化因子 （Eotaxin）是EOS特异性趋化因子，通过与EOS上的CC家族趋化因子受体3（CCR3）特异性结合，促进EOS在气道募集及原位激活，从而引起气道病变发生。现将IL-17及Eotaxin与上呼吸道变应性病变的发病关系进行综述。

1 Th17细胞和Eotaxin的来源、结构及家族

1.1 Th17细胞的来源、结构及家族

传统上根据细胞的功能分类，将CD4＋T细胞分为Th1、Th2辅助细胞以及T调节细胞三个亚群，Th1细胞介导细胞免疫应答，Th2细胞与体液免疫应答有关，而T调节细胞则在维护机体免疫平衡中发挥了重要作用。根据此分类方法，帮助人们解释了很多感染性及免疫相关性疾病的发病机制，但后来发现有些该类疾病发病机制不能被很好的解释，Park H，Li Z，等研究发现了一群新型CD4＋T细胞亚群，该亚群细胞不表达IL-4或IFN－γ，却高水平分泌IL-17，因此而命名为Th17细胞［2］。

IL-17是Th17细胞来源的强有力的炎症前细胞因子，IL-17的基因位于人染色体6p12，是一个由二硫键连接的同源二聚体组成的糖蛋白，在蛋白的C末端区域有5个空间上保守的半胱氨酸残基，称为半胱氨酸结节 （cysteine-knot）。IL-17［3］家族成员主要包括IL-17A，IL-17B，IL-17C，IL-17D 及IL-17F。IL-17A和IL-17F均由Th17细胞产生，而其他三个成员则由非T细胞源细胞产生。IL-17A （即IL-17）最先克隆，又名为CTLA8，是Th17细胞产生的最重要的效应因子。IL-17A和IL-17F结构最为相似，具有55%的同源性，在染色体上的基因位点也相近。二者分别以IL-17A同质二聚体和IL-17F同质二聚体形式存在，也可以IL-17A-IL-17F异质二聚体形式存在。其中IL-17A同质二聚体效力最强［4］。IL-17F和IL-17A可能有相同的受体 （IL-17R）。IL-17R为I型跨膜蛋白，多种细胞，如上皮细胞、血管内皮细胞均可表达IL-17而产生类似于IL-1β，TNF或LPS的作用，诱导炎性反应的细胞因子产生。

1.2 Eotaxin的来源、结构及家族

Eotaxin是1994年首次在卵蛋白致敏的豚鼠支气管肺泡灌洗液 （BALF）中发现的，是能选择性趋化嗜酸性粒细胞的趋化因子，命名为Eotaxin-1。现已发现的成员还有Eotaxin-2，Eotaxin-3。Eotaxin-2和Eotaxin-3，成熟体基因均定位于7q11染色体，分别由78和77个氨基酸构成。Eotaxin-2和Eotaxin-3在生物结构上与Eotaxin-1明显不同，Eotaxin-2和Eotaxin-3分别与Eotaxin-1仅有39%和33%的氨基酸同源，但三者在功能上相似，均能选择性趋化激活嗜酸性粒细胞。Eotaxin在正常呼吸道主要是由上皮细胞产生，抗原致敏后，巨噬细胞和EOS是Eotaxin的主要来源。Eotaxin为CC化学趋化因子家族的成员，其近端有两个相邻的半胱氨酸，能与EOS上的CC趋化因子受体-3（C-C chemokine receptor3，CCR3）高度选择性结合，特异性趋化EOS，促使其向局部浸润并激活，故其对EOS有强大的趋化作用。CCR3是一种G蛋白耦联的膜受体，主要表达于嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、Th2细胞及上皮细胞等。在嗜酸性粒细胞为高表达，高选择性结合嗜酸性粒细胞膜表达的CCR3，激活Gα蛋白，从而引起胞内钙离子浓度短暂增高，使细胞骨架重塑，激活胞内不同的蛋白激酶完成信号传导，引起嗜酸性粒细胞做趋化运动和释放多种化学介质。

2 IL-17，Eotaxin在上呼吸道黏膜变应性病变中的作用

IL-17是一种具有强大的招募中性粒细胞的前炎性细胞因子［5］，可促进多种细胞因子如IL-6，IL-8，G-GSF和GM-GSF等的释放，参与机体多种炎症和免疫性疾病的发生和发展；IL-17还有促进细胞的增殖、抑制部分肿瘤生长等多种生物学作用。在上呼吸道黏膜病变中，IL-17可促使气道表面黏液腺分泌大量黏液，增加气道的高反应性，在气道重塑的过程中起了至关重要的作用。

嗜酸性粒细胞 （EOS）浸润是气道变应性病变的主要特征，大量炎症细胞在炎症部位募集，尤其是嗜酸粒细胞向炎症部位的趋化，活化和释放炎性颗粒是造成支气管炎症和高反应性的主要原因，Eotaxin是EOS的高选择性趋化因子，与气道炎症及变应性疾病的发生发展有着密切的关系。

IL-17还可诱导黏附分子ICAM-1的表达增加，使嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞诱导炎性细胞的活化。有动物实验证明［6］，Th17细胞分泌的IL-17与支气管肺泡灌洗液 （BALF）中的嗜酸性粒细胞及中性粒细胞增多呈正相关，因此，IL-17可能与嗜酸细胞性哮喘中嗜酸性粒细胞增多及中性粒细胞增多有关。Eotaxin和IL-17在气道炎症及变应性病变中起重要作用。

2.1 IL-17，Eotaxin与支气管哮喘

支气管哮喘是一种慢性、非特异性的持续性气道炎症疾病，其发病过程有多种炎性细胞和炎性介质参与，其中肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞为主要效应细胞。

Th17通过分泌细胞因子IL-17而导致支气管哮喘的发生。动物实验证明，在哮喘模型大鼠的肺组织中，Th17细胞分泌的IL-17与支气管肺泡灌洗液 （BALF）中的嗜酸性粒细胞增多呈正相关，因此，Th17细胞及IL-17可能与嗜酸细胞性哮喘中嗜酸性粒细胞增多有关。实验中发现支气管哮喘动物模型大鼠致敏后肺组织中IL-17mRNA早期开始升高，并且有中性粒细胞浸润，在大鼠模型激发前给予肌注IL-17单克隆抗体，中性粒细胞的浸润可明显减少，故认为通过拮抗IL-17的作用有望改善气道重塑［7］。Molet等［8］首次发现哮喘患者经抗原激发后其外周血和支气管肺泡灌洗液 （bronchoalveolar lavageluid，BALF）中嗜酸性粒细胞分泌IL-17增多，进一步表明嗜酸性粒细胞是IL-17的一个重要来源且IL-17参与了支气管哮喘的病理过程。Bullens D M等［9］研究显示，IL-17在哮喘患者的痰液、支气管灌洗液及血清中明显增多，且增高的水平与气道高反应性炎症程度相关，提示IL-17与哮喘的发病机制密切相关。Chakir J等［10］通过测定哮喘患者使用激素后血液中IL-17的水平显示，IL-17表达有所下调，更进一步证明了IL-17在变态反应性疾病中起着不可忽视的作用。

在肺组织中，Eotaxin的重要来源是支气管上皮细胞，肺泡巨噬细胞和肺成纤维细胞。刘新等［11］在动物实验中发现豚鼠气道炎症时，肺匀浆Eotaxin基因的表达水平明显增高，表明Eotaxin在气道炎症中通过引起炎症细胞的聚集、活化起重要作用。Lamkhioued B［12］等在临床研究中发现，哮喘患者肺组织和支气管肺泡灌洗液中Eotaxin的mRNA和蛋白质的表达增加，进一步证实Eotaxin与支气管哮喘发病密切相关。

2.2 IL-17，Eotaxin与变应性鼻炎

变应性鼻炎 （allergic rhinitis，AR）是发生于鼻黏膜的过敏性炎症，多种炎性细胞参与其发病过程，是一由炎性介质、细胞因子、转录因子等共同参与的慢性炎性反应。

Klemens C［13］等试验中发现一组变应性鼻炎和病毒性鼻炎患者的鼻腔灌洗液中，变应性鼻炎组的IL－17水平明显高于病毒性鼻炎组，证明IL-17可能与变应性鼻炎发病有关。Ciprandi等［14］通过观察56例对花粉持续性过敏的鼻炎患者血清中IL-17的变化，发现过敏症状越是严重的患者，其血清中IL-17的表达水平越高，提示血清IL-17水平与变应性鼻炎的严重程度成正比。杨继芳［15］应用ELISA法测定变应性鼻炎患者血液中IL-17水平，结果显示，在变应性鼻炎组中IL-17水平明显增高，提示细胞因子IL-17在变应性鼻炎的发病过程中有重要的作用。

Eotaxin通过结合共同的受体CCR3，对嗜酸性粒细胞具有强大的选择性激活作用，Eotaxin与鼻黏膜中嗜酸粒细胞局部浸润和活化呈明显相关性，在鼻变应性疾病发生发展中有着重要意义。Salib R J等［16］通过对常年性或季节性变应性鼻炎患者鼻腔灌洗液中的Eotaxin-1水平的测定，发现无论常年性或季节性变应性鼻炎患者，鼻腔灌洗液中的Eotaxin-1水平均较对照组明显升高，与嗜酸性粒细胞数量和嗜酸性粒细胞所占总细胞数的比例明显相关，而且与患者临床症状严重程度相关。燕志强等［17］应用卵蛋白致敏法建立变应性鼻炎大鼠模型，实验中发现变应性鼻炎鼻腔灌洗液以及鼻黏膜中Eotaxin的表达量显著增加，进一步确认了Eotaxin参与了变应性鼻炎发病的理论基础。

2.3 IL-17、Eotaxin与鼻息肉

鼻息肉是耳鼻喉科的一种常见病、多发病，其发病机制仍不清楚，被认为是在多因素共同作用下鼻粘膜的慢性炎症病变，目前已发现多种细胞因子在鼻息肉组织中存在并对其发病有重要作用。

有学者研究发现IL-17在鼻息肉组织中主要表达在浆细胞胞质内，少量表达在上皮细胞棘细胞层和浆液腺泡内，而且免疫印迹检查发现IL-17及其受体蛋白在鼻息肉组织中特异性表达强度高于对照组，提示IL-17通过与其受体特异性结合，在鼻息肉组织中表达增高，对其发病起着一定的作用。杜进涛等［18］研究发现，鼻息肉患者血清中IL-17的含量及局部组织内IL-17阳性细胞计数均明显增高，且其局部组织内IL-17表达情况与局部浸润的嗜酸性粒细胞数呈正相关，进一步显示IL-17对鼻息肉的发生发展具有重要的作用，IL-17可能与鼻息肉中嗜酸性粒细胞增多有关。目前有关IL-17与支气管哮喘发病关系的研究报道较多，而IL-17与鼻息肉发病关系的研究国外报道很少，但支气管哮喘与变应性鼻炎在病因学、发病机制等方面极为相似，并与鼻息肉的发生发展密切相关，如支气管哮喘患者伴鼻息肉等，有关IL-17与鼻息肉发病的关系还有待进一步研究。

关于Eotaxin与鼻息肉发病关系的研究，Olze［19］等研究表明，Eotaxin，Eotaxin-2，Eotaxin-3蛋白在鼻息肉组织中的表达明显增高，且浓度与EOS的数量呈正相关，所以这三者可能协同促进EOS的产生，均参与了鼻息肉的发病过程。Schaefer等［20］观察发现，Eotaxin-2主要存在于鼻腔黏膜内皮细胞和上皮细胞，表明Eotaxin-2从黏膜内侧迁移到上皮层，引起EOS为主的炎性反应疾病。多项研究表明［19－21］，Eotaxin，Eotaxin-2，Eotaxin-3的mRNA在鼻息肉组织中表达上升，而Eotaxin-2是一种CCR3特异趋化因子，是上述三个因子中最主要的趋化因子。邓玉琴等［22］采用免疫组织化学方法检测鼻息肉病患者及鼻息肉患者的息肉组织中Eotaxin和Eotaxin-2的表达。结果显示：Eotaxin和Eotaxin-2在鼻息肉病和鼻息肉组中的表达均显著高于对照组，提示Eotaxin和Eotaxin-2可能均参与了鼻息肉病与鼻息肉的炎症反应过程，Eotaxin-2在鼻息肉病和鼻息肉组织之间的不同表达提示它可能是鼻息肉病与鼻息肉发病机制不同的重要原因之一。

3 IL-17和Eotaxin与上呼吸道病变发病的相关性

目前大量研究表明：Th2细胞因子和Eotaxin在外周血和组织中相互作用共同调节EOS的募集。Lezcano-Meza等［23］研究发现在鼻息肉患者和血管运动性鼻炎患者中，Th1和Th2细胞因子均能诱导鼻黏膜表达Eotaxin-2增多，且主要表达于巨噬细胞，其中IL-4诱导鼻黏膜表达Eotaxin-2能力较强。IL-17和Eotaxin与上呼吸道病变的发病是否具有相关性呢？蒋德升等［24］研究显示中、重度哮喘患者诱导痰中Eotaxin和IL-17水平较轻度哮喘组、正常组增高，尤以重度哮喘组明显，且Eotaxin和IL-17水平分别与痰中嗜酸粒细胞、中性粒细胞比率呈正相关。巴罗等［25］研究发现变应性鼻炎鼻黏膜下固有层、鼻息肉组织上皮层及间质内EOS、中性粒细胞为主的炎性细胞及部分腺体内有IL-17表达，EOS数与IL-17阳性细胞数在鼻息肉中存在正相关性，在变应性鼻炎中两者亦有相关性，推断在鼻息肉及变应性鼻炎发病中IL－17有趋化EOS的作用。Woodworth等［26］证实鼻息肉患者在激素治疗前后Eotaxin、MCP-4，IL-5和IL－13的含量都下降，提示阻止炎性递质，可能是更好的治疗鼻息肉的一种新思路。

4 展 望

综上所述，有大量的研究表明Eotaxin和IL-17在上呼吸道变应性病变中表达明显增高。IL-17可促使气道黏液腺分泌大量黏液，增加气道的高反应性，在气道重塑的过程中发挥了重要的作用。嗜酸性粒细胞 （EOS）向炎症部位的趋化，活化和释放炎性颗粒是造成支气管炎症和高反应性的主要原因。通过干预Eotaxin及其受体达到治疗上呼吸道变应性病变的目的成为最近研究的热点，用CCR3受体单抗可显著抑制含Eotaxin的鼻息肉组织液对嗜酸粒细胞的强趋化活性。应用抗IL-17抗体，抗Eotaxin抗体以阻断IL－17和Eotaxin的作用，将成为治疗鼻息肉的新的有效方法。

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