糖尿病合并下肢动脉硬化的治疗方法

白雪梅

（天津市北辰医院内科，天津 300400）

糖尿病合并下肢动脉硬化是糖尿病常见的大血管并发症，表现有下肢的发凉、疼痛，严重的有足部溃疡、坏死，是糖尿病致死致残的重要原因之一［1－2］，随着糖尿病发病率的上升，本病的患病率也呈上升趋势，现就此病的治疗方法进行综述。

1 基础治疗

长期高血糖可促进纤维脂质斑块的形成导致下肢动脉硬化，所以控制并维持良好的血糖水平是基本的治疗。2型糖尿病患者的血糖、糖化血红蛋白、胆固醇、高密度脂蛋白、纤维蛋白原、血压等与糖尿病下肢血管病变有一定的相关性。这些因素大多是动脉硬化性心血管疾病的常见危险因子，因此应积极纠正这些异常改变［3］，同时要使用改善神经功能的药物以减少由于感觉障碍引起的肢体损伤，常用的有B族维生素及醛糖还原酶抑制剂等。

2 运动疗法

用处方的形式依个人病情制定合适的运动种类、程序、时间、频率、注意事项，以此来达到治疗目的。Treesak［4］等通过对运动治疗与经皮腔内血管成形术 （PTA）治疗的比较认为，6个月后运动疗法比PTA更有效，花费更少。

3 药物治疗

3.1 已酮可可碱

甲基黄嘌呤的衍生物，1982年曾被美国FDA认可治疗间歇性跛行的药物。但近期试验结果提示，已酮可可碱对于间歇性跛行改善效果较小。

3.2 西洛他唑

选择性磷酸二脂酶3抑制剂，通过抑制cAMP的降解，使体内cAMP的浓度提高，cAMP能够抑制血小板聚集、扩张血管、抑制TXA2、5-HT等物质的释放。1999年西洛他唑被美国FDA认可用于治疗下肢血管病变，尤其对于基础胆固醇水平高的患者效果更明显。2006年被AHA／AHC推荐为治疗周围血管病有效的药物 （A）类。北美针对8项随机、安慰剂对照分析研究显示服用西洛他唑12～14周，研究组患者无痛行走距离和最大行走距离分别增加了50%和67%，接受该药的所有间歇性跛行患者，行走距离增加明显。我国学者研究证实，服用西洛他唑12周治疗糖尿病合并下肢动脉性病变患者，与双嘧达莫对照组比较，前组间歇性跛行改善率和夜间下肢疼痛均减轻了80%以上，明显优于对照药物。

3.3 沙格雷酯

一种选择性5－羟色胺受体2拮抗剂，在临床上作为抗血小板药物，通过抑制血小板聚集及病变血管收缩达到改善下肢血液循环的目的。有研究分析4项对照研究显示，沙格雷酯组较已酮可可碱组最大行走距离增加27.2cm。王玉珍［5］等报道，应用沙格雷酯与阿司匹林对照组治疗12周比较，最大行走距离及无痛行走距离均显著增加。Hotta［6］等研究发现，患者冷感、麻木感、静息痛等症状在服用沙格雷酯1个月后有明显改善，3个月后有66.7%～100%的改善。

3.4 前列腺素E

基本结构是前列烷酸，是目前最强的内源性扩张血管药物。具有强烈扩张血管、抑制血小板聚集及改善末梢血循环的作用，首次经过肺循环后，60%～90%被代谢，因此以往该药难以应用于临床。凯时是脂微球包裹的前列腺素E，半衰期明显延长，该药通过缓慢释放而达到延长药效的作用，同时具有易于分布到受损血管部位的靶向特性，选择性地在损伤的血管和炎症部位起作用。日本的研究报导，应用这种脂微球包裹的前列腺素E治疗3～4周，患者的麻木感和无知觉症状改善最为明显，症状改善至少持续6个月。我国一些研究显示，它对糖尿病性下肢缺血症状的改善率可达85%以上，凯时使患者的无痛行走距离及最大行走距离分别增加67.7%和56.7%，同时改善下肢动脉性病变的自觉症状，排除调脂药物的作用后，凯时还可降低胆固醇的水平［7］。康胜群，王战建［8］报道使用凯时治疗糖尿病下肢动脉病变患者48例，治疗后不仅患者的肢体缺血症状改善，足背动脉血流量与踝肱指数明显好转。一项多中心、随机、开放、活性药物对照国产的脂微球技术包裹的前列腺素E制剂与凯时相比的研究显示，国产制剂在改善行走距离上也取得了良好的效果［9］。前列腺素E疗效确切，但因为静脉注射限制了其应用。1992年，日本药学专家通过改变前列环素的化学结构，发明了贝前列素钠，成为世界首个口服的前列环素衍生物。贝前列素钠化学性质稳定，口服进入体内后，其药理作用和前列环素完全相同，而且避免了静脉应用时降低血压的不良反应。一项由519例间歇性跛行患者参加的随机研究证实，服用贝前列素钠组较安慰剂组最大行走距离增加30%。

3.5 左旋－肉毒碱

欧洲研究中显示此药可以改善糖尿病下肢动脉病变患者骨骼肌的异常，一项小规模的随机、双盲、安慰剂对照研究显示，左旋－肉毒碱组增加最大行走距离73%，而对照组仅有46%。但此药尚未获得美国FDA批准应用于糖尿病下肢动脉病变治疗。左旋－精氨酸诱导NO形成，改善内皮依赖性的血管扩张。一项小型 （n＝39）前瞻性、随机、安慰剂对照研究显示，静脉予以左旋－精氨酸治疗可使间歇性跛行患者的最大行走距离增加155%。

4 基因治疗

基因治疗虽然在动物及临床试验中均有良好的疗效，且无严重毒副作用，但仍存在一些尚未解决的问题。

5 干细胞移植

这种方法目前尚处于临床大规模、常规治疗应用前的研究阶段。2002年日本学者首次报道了应用自体骨髓干细胞移植治疗下肢动脉病变获得成功，用上述方法治疗4周和24周，患者的踝肱指数、经皮氧分压、静息痛和无痛行走距离均有改善。我国谷涌泉首先报道应用自体骨髓干细胞移植方法治疗严重下肢动脉病变，特别是糖尿病下肢缺血，大多数达到了避免截肢或降低截肢平面的目的，近期有效率100%［10］。黄平平等［11］首先报道应用自体外周血干细胞移植治疗下肢动脉硬化性闭塞症显示了较好的效果。目前，干细胞移植治疗下肢动脉病变虽然具有良好的安全性和耐受性，不良反应报道较少，但它的长期安全性尚有待评估，如移植治疗尚存潜在的致瘤性问题［12］。此外，移植的干细胞是否会引起其他问题，如何诱导其向血管内皮细胞定向分化，尚待进一步深入研究［13］。由于以上等方面的原因，中华医学会糖尿病学分会声明目前在我国尚不能将干细胞移植作为糖尿病等下肢血管病变的常规治疗手段［14］。

6 外科治疗

主要指下肢血管的重建和截肢，术前动脉造影对了解下肢动脉狭窄、闭塞的具体位置及远端血管和侧支循环的情况很重要，良好的血管流出道是血管重建成功及远期疗效的关键。截肢用于不能行血管重建的下肢动脉病变或广泛组织缺损等患者。

7 腔内治疗

腔内治疗适用于膝上、下的大、中血管的局限性狭窄。如果腔内治疗失败，仍然有开放手术的机会，因此临床实践中多选择腔内治疗作为糖尿病膝下动脉病变的首选治疗方案［15］。腔内治疗常用的术式有经皮球囊扩张血管成形术、经皮动脉内旋转切割血管成形术、血管内支架术等。庄百溪等［16］回顾分析采用球囊扩张为主治疗Fontaine分级I～Ⅳ级糖尿病下肢病变150例 （176条患肢），结果161条患肢治疗成功，手术成功率91.4%，未见严重并发症。Faglia E等［17］通过对993例糖尿病伴有严重肢体缺血患者进行膝下动脉腔内成形术 （PTA）治疗，取得了满意的临床疗效。泛大西洋协作组织 （TASc）分级是对病变部位和严重程度进行的分级［18］，共分为A、B、C、D四级，C和D级病变相对严重，A和B级的病变是腔内治疗的绝对指征，C和D级的病变由于腔内治疗技术的进展，目前也取得了较好的治疗效果，有学者［19－20］推荐首选腔内治疗。

糖尿病合并下肢动脉病变是糖尿病的严重并发症之一，发病率较高，目前的治疗手段较多，包括可控的危险因素 （吸烟、糖尿病、高血压、血脂紊乱）的干预、运动疗法、药物、基因治疗、干细胞移植、外科、腔内治疗等手段，但需根据患者不同的病情选择不同的治疗方法。

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