莫达非尼的合成研究

丁现帅 李雪慧（陕西汉江药业集团股份有限公司 陕西 汉中 723000）

莫达非尼是一种新型非苯胺类催醒药物， 其药理作用和化学结构不同于传统的中枢神经兴奋剂， 可使脑内抑制性的神经递质氨酪酸(GABA)减少，通过激活下丘脑觉醒中枢达到催醒作用，有效降低日间睡眠发作的次数，增强了警觉性。 其不良反应少，耐受性好，不产生耐药性，疗效可靠，无明显的依赖性，也不影响夜间正常睡眠。主要用于治疗发作性睡眠病。美国对莫达非尼治疗发作性睡病的一个多中心研究结果表明， 长期应用也不会产生耐药性。 近年研究显示，莫达非尼用于儿童也具有较好的治疗效果。 口服，每日200～400mg，白天嗜睡者于清晨一次顿服，也可分2 次 (清晨与中午) 服用。 成人最大剂量每日不超过600mg。

莫达非尼的常见不良反应有头痛、头晕、发热、咽痛、乏力、口干、恶心、腹泻等。 服药后可出现血压升高，心率加快，紧张与兴奋感、神经质，甚至攻击行为。 过敏者禁用。 缺血性心脏病、左室肥大、心律不齐等心电图异常者禁用，故用药前一定要进行心脏科检查。 孕妇、哺乳期妇女和儿童禁用。 肝肾功能不全者要减量慎用，精神病患者慎用。

一、 实验部分

1、仪器与试剂

YRT-3 熔点仪(天津大学精密仪器厂)；红外光谱仪Thermo Nexus 470 型；岛津HPLC-10VAP

二苯甲醇、硫脲、溴化氢水溶液、氯乙酰氯、四氢呋喃、乙酸、双氧水、甲醇等。

2、实验部分

2.1、莫达非尼硫醚合成

二苯甲醇（35.00g，0.188mol）和硫脲（17.40g，0.226mol）投入到四氢呋喃/水（35.5 ml/52.5 毫升）混合溶剂中，滴加48%含量的溴化氢水溶液（25.3ml，0.226mol)，滴加时间控制在10 分钟以上。在滴加过程中，将反应混合物加热至70℃，然后搅拌3 小时；

脲中间体水解，加入的水的氢氧化钾溶液（58ml，0.542mol)，滴加时间控制在55 分钟以上；在70℃搅拌1.5 小时后，滴加氯乙酰胺（26.6g，0.282mol）的四氢呋喃/水（80 ml/79ml）的混合溶液，在15 分钟内滴加完毕。 在70℃经过1 小时搅拌后，将反应混合物冷却至55℃，停止搅拌。 分出下层水相，开启搅拌。

2.2 莫达非尼合成

加入乙酸 （34.7ml，0.601mol）， 加入催化剂，30%过氧化氢（38.4ml，0.376mol）在30 分钟内缓慢滴加。 搅拌1 小时后，将反应混合物冷却至20℃，然后加入水（263ml）到溶液。 所得悬浮液在0℃搅拌过夜。 然后过滤反应所得悬浊液， 固体用水洗涤，干燥，得到莫达非尼（47.9 克，80.4%）粗品莫达非尼用甲醇重结晶再次纯化。 结构经元素分析、 HNMR、IR 和MS 等确证。

二、结论

该工艺在参考资料的基础上进行了改进， 以二苯基甲硫醇为原料与氯乙酰胺反应，得到莫达非尼硫醚，在催化剂催化下用双氧水氧化得到原料药莫达非尼。 含量：98.0%～101.5%，纯度≥99%，符合USP 质量标准。 本工艺收率高、操作简单、易于工业化生产。

[1]PROCESSES FOR THE PREPARATION OF MODAFINIL AND ANALOGS THEREOF;WO2007/070238 A2

[2]IMPROVED PROCESS FOR PREPAPING BENZHYDRYLTHIOACETAMIDE;WO2005/042479 A1

[3]PREPARATIONS OF A SULFINYL ACETAMIDE;WO 03/099774 A1

[4]《中国医药工生杂志》2002,33(3)，莫达非尼的合成；寞清玉，伍新燕，吴范宏

[5]Pharmacy Today 2011 01 Vo1.21 No.01， 莫达非尼的合成研究进展；黄旭江，王霆