新型5－ASA、糖皮质激素和免疫抑制剂在IBD中的应用

谢 沁

（四川省医学科学院·四川省人民医院 干部科，成都 610000）

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是慢性肠道非特异性炎症，包括克罗恩病（Crohn’s disease，CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC），其病因和发病机制尚不完全清楚，可能由感染、遗传、免疫等因素作用于易感人群，使肠道免疫反应紊乱导致肠道组织发生炎症性病变与结构破坏。目前尚无针对IBD 病因的特异性治疗。近年来，随着对IBD 发病机制研究的研究，许多全新的治疗方法和新型的药物制剂开始应用于临床。

各种新型药物的出现，治疗方式的改进，都给患者带来了减轻病痛、治愈疾病的希望。过去，炎症性肠病的治疗药物主要限于传统的氨基水杨酸类制剂、糖皮质激素以及免疫抑制剂三大类，这些药物的副作用较多，特异性较差。新型药物的出现，在剂型、作用时间及方式等方面对这些传统药物进行改良，大大降低了传统药物的副作用，使得药物作用的靶点更精确，特异性更好。同时，随着市场上大批治疗IBD 的新型药物的研发应用及“重磅炸弹”式抗体药物的上市，近年来这些新药已经成为用来治疗IBD 的主要药物，并取得了较好的疗效，给IBD 患者带来了新的希望。

1 新型氨基水杨酸类制剂

传统氨基水杨酸类药物主要是柳氮磺胺吡啶（salicylazosulfa－－pyridine，SASP），自上世纪40 年代Svartz应用SASP 治疗IBD 以来，SASP 已 成为治疗IBD（尤其是UC）的主要药物，目前仍作为轻中度活动期UC的一线治疗药物，也是维持缓解最为有效的一类药物。但是SASP 副作用发生率较高，为10%～45%，严重影响了患者的用药。

在传统药物的基础上进行改良，增加了新的剂型、调整作用时间及位点，使得新型的氨基水杨酸类药物大大降低了副作用发生率并能更好的作用于病变部位。

新型5－ASA 主要包括巴柳氮（balsalazide），美沙拉嗪（mesalamine），奥沙拉嗪（olsalazine），艾迪沙（etiasa），颇得斯安（pentasa）缓释型等。此外，对于病变局限在直肠及乙状结肠的IBD 患者可用5－ASA 局部制剂，如栓剂、泡沫剂及液态灌肠剂，全身不良反应较轻微。

研究表明，氨基水杨酸类药物对UC治疗有效，对CD 疗效较差。在激素诱导缓解后的维持缓解治疗中，氨基水杨酸类药物对UC 有效，对CD 无效［1］。

氨基水杨酸类药物的作用机制包括影响花生四烯酸代谢的多个步骤，抑制PG、LT 的合成，清除氧自由基等。近来多项研究发现氨基水杨酸类药物可以抑制TNF、NF－κB 等细胞因子产生，抑制淋巴细胞活性和相关抗体分泌，抑制脂氧化酶［2］。另外，有研究发现5－ASA 可通过黏膜上皮细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR－γ）途径抑制NF－κB 的合成，促进细胞凋亡，发挥抗炎、抗肿瘤作用［3］。因而氨基水杨酸类药物对预防UC癌变有重要作用。

对于活动期IBD，3－5g／d，分次口服，用药至临床症状和內镜粘膜炎症缓解后以1.5－2g／d维持1－3年。活动期IBD，应选择能耐受的最大剂量的5－ASA，而对于缓解期患者，应多考虑患者对药物的耐受性和经济状况。治疗方法上可将口服与局部治疗结合起来。病变位于直肠和（或）左半结肠的患者，可选用5－ASA 灌肠剂保留灌肠，以保证局部有足够的药物浓度和作用时间。剂量约为口服给予5－ASA 剂量 的20%。灌肠剂有5－ASA 和4－ASA 两种。如5－ASA 灌肠，每晚4g／100ml，病情缓解后，可逐渐减量至每晚1g／100mL。一般12周后可见粘膜炎症减轻，全身不良反应较少。病变在直肠者，可用5－ASA 栓剂500mg，每天1～2次。

1.1 5－氨基水杨酸类前药类制剂

1.1.1 奥柳氮 奥柳氮（olsalazine）是2分子5－氨基水杨酸借偶氮键相互连接而构成的二聚体，在胃及小肠中不被吸收也不分解，口服到达结肠部位后其偶氮键在细菌作用下断裂，分解为2分子5－氨基水杨酸并作用于结肠炎症粘膜，抑制前列腺素合成，抑制炎症介质白三烯的形成，降低肠壁细胞膜的通透性，减轻肠粘膜水肿，发挥抗炎作用。奥柳氮具有一定的刺激小肠分泌（主要是重碳酸盐）作用，可使肠内液体负荷增加，软化粪便，甚至有一定的致腹泻作用。因此，本品宜从低剂量开始，一般以一日2g为限，维持剂量为一日1g。此药物用药剂量为SASP的一半，且不良反应显著低于SASP［4］。本品裂解时间集中，血药浓度偏高，胃肠道不良反应较大，因而似有渐被巴柳氮取代的趋势。

1.1.2 巴柳氮 巴柳氮（basalazine）是以一分子4－氨基苯丙酸（4－aminobenzoylalanine，4－ABA）作为载体，通过偶氮键与另一分子5－ASA 结合而成，是一种前提药物，口服后以原药可到达结肠，在结肠细菌酶的作用下使偶氮键断裂，释放出5－氨基水杨酸产生抗炎作用。本品不良反应少，易于耐受，有利于长期维持治疗。以口服为主，常规服用剂量为2－6g／d，分3次服用，维持量在2－4g／d。巴柳氮胶囊和SASP均能有效地治疗轻、中度溃疡性结肠炎，但前者的临床疗效明显优越于SASP，王丹et al考察巴柳氮的临床疗效及不良反应发现，巴柳氮不良反应发生率低于SASP，患者对巴柳氮的耐受性大于SASP［5－8］。

1.2 5－氨基水杨酸被膜剂

口服和局部5－氨基水杨酸制剂联合应用能改善IBD 患者的临床预后。在氨基水杨酸药物外包被被膜，可以起到定位释放的作用，有助于提高口服制剂的治疗效果。目前主要的被膜制剂有两种：一为时间依赖性缓释被膜制剂，当药物在消化道内前行时，随着时间推移不断释放出活性氨基水杨酸成分；第二种为pH 依赖性缓释／树脂包被制剂，在药物到达回肠末端和结肠时，一旦pH 值呈碱性，被膜即溶解，释放出5－氨基水杨酸。

1.2.1 时间依赖性缓释被膜制剂 颇得斯安（Pentasa）是由乙基纤维素包被的美沙拉嗪控释微小胶囊剂，服用后在小肠中开始释放5－氨基水杨酸，其释放量随着时间的推移和肠道pH 值的升高而增加。服药后60 min 可从小肠检测到溶解的本品，280 min时可在结肠检测到。4h后血中乙酰化美沙拉嗪达到高峰［9］。颇得斯安可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而抑制肠粘膜的炎症。本品在回肠造口术患者和正常志愿者中均易于耐受，口服后约50%释放入小肠，随后吸收入血并随尿液排出，其余50%在结肠随粪便排出，提示其在小肠和结肠中均能达到有效治疗浓度。研究表明，本品对广泛性结肠炎或左半结肠炎的疗效相似［10］。

1.2.2 pH 依赖性缓释／树脂包被制剂 莎尔福（Salofalk）是5－ASA 经碳酸氢盐缓冲后，用乙基纤维包裹，并外包聚丙烯酯树脂（Eudragil－L）的美沙拉嗪肠溶片。口服后在pH＞6时溶解，可使5－氨基水杨酸在末端回肠及结肠中释放。此药作用好，不良反应少。

安萨科（Asacol）是利用Eudragit－S包裹美沙拉嗪，其外衣厚80～120μm，当pH 值升高到7以上时崩解并释放美沙拉嗪。研究［11］表明，本品在回肠末段已开始释放活性药物，但大部分可至结肠再释放。由于肠道通过时间及肠内pH 值的差异，本品个体间生物利用度差异较大，差异约介于15%～30%之间。

艾迪沙（Etiasa）系法国进口的美沙拉嗪缓释颗粒剂，同时利用Endragit－S与Endragit－L 包裹美沙拉嗪，其通过控制2种多聚体的配比，准确控制美沙拉嗪的释放部位。本品进入胃肠道后逐渐膨胀溶解，虽有部分吸收，但在结肠仍保持足量的剩余有效剂量。临床上用于溃疡性结肠炎的急性发作，防止复发，以及频繁发病的克罗恩病人，预防急性发作。艾迪莎有较好的耐受性，不良反应较少见，少数患者治疗开始时可能会出现头痛、恶心、呕吐等症状，但其价格昂贵。

与各种美沙拉嗪缓释及控释制剂相比，巴柳氮等偶氮键类前药制剂具有减少5－氨基水杨酸吸收，提高进入结肠的药物浓度的特点，但因其并不会在小肠发挥作用，因而无治疗回肠炎症的作用。结肠内细菌对5－氨基水杨酸及乙酰5－氨基水杨酸代谢的影响尚未见充分的研究报道。药物在结肠的通过时间，患者个体差异较大，不同制剂间也有差异。目前，不同制剂临床疗效的差异性尚无明确定论。

1.3 5－氨基水杨酸的其他制剂

临床上使用的还有5－氨基水杨酸灌肠剂以及5－氨基水杨酸栓剂等。5－氨基水杨酸灌肠剂适用于轻、中度结肠远端UC 患者，尤其适用于病变部位距离肛门60cm 以内的UC患者，其耐受性良好，不良反应小。5－氨基水杨酸栓剂适用于病变在直肠者，对治疗活动性溃疡性结肠炎、末段结肠炎效果也较好。

1.4 4－氨基水杨酸缓释制剂

4－氨基水杨酸是5－氨基水杨酸的同分异构体，也是传统的抗结核药物，Campieri［12］等先后报道其对UC治疗有效。1991年，国内学者徐子鹏［13］首先使用4－ASA 缓释制剂口服和灌肠治疗UC 患者，取得肯定疗效，经过数万例患者观察，提示4－氨基水杨酸的疗效起码不低于5－氨基水杨酸。4－氨基水杨酸同时还具有以下优点：①具有较稳定的理化性质，在制剂制作加工的过程中对水、热、光、制剂贮藏、时限、pH 值等减效、失效影响均低于5－氨基水杨酸。而5－ASA 极易在加工过程中被氧化为无效物质；②患者对4－ASA 具有良好的耐受性，而5－氨基水杨酸具有较强的刺激性，尤其是5－氨基水杨酸灌肠剂，几乎50%以上的UC患者不能耐受其激惹性，最终因腹痛、腹泻、里急后重不能缓解或加重等不良反应而放弃治疗。4－氨基水杨酸治疗UC 虽在实践中受到承认，但尚未在药理生化实验中得到支持，目前临床应用尚有争议。

1.5 传统5－氨基水杨酸类制剂与新型5－氨基水杨酸类制剂比较

1.5.1 作用部位 传统5－氨基水杨酸制剂口服直接在胃和小肠吸收，无法到达IBD 的病灶部位。近年来从结构改造和剂型改进方面寻找到许多有效的新型氨基水杨酸衍生物，作为前体药物治疗UC 取得了较好的疗效。将5－氨基水杨酸类制成前药制剂，使其在小肠不被吸收而直接进入结肠；或是将5－氨基水杨酸类药物外包被被膜，起到定位释放的作用。

1.5.2 作用时间及疗效 传统5－ASA 的半衰期为1h，往往不能到达病变部位且作用时间较短，因而疗效较差。新型5－ASA 时间依赖型缓释剂及PH 依赖型缓释剂很好的解决了这些问题，使得5－ASA 能在病变肠段释放，更直接的作用于病灶，疗效较传统5－ASA 好。除此之外，4－氨基水杨酸结构与5－氨基水杨酸相似，具有疗效高、不良反应小、在溶液中比较稳定、兼有抑菌作用和比较强的抗炎作用等优点。

1.5.3 副作用 新型5－ASA 的不良反应与SASP类似，但多较轻且能被逆转。极少数严重的不良反应可发生肺炎、贫血、心包炎、胰腺炎及肾毒性等。

2 新型糖皮质激素（GCS）

GCS至今仍是活动期诱导缓解，控制发作，迅速起效的药物。GCS 主要用于氨基水杨酸类药物疗效不佳及中重度、活动期的IBD 患者，可以全身用药，也可以局部用药。但由于其不能预防复发，并有明显的副作用，不宜用于长期维持治疗。GCS治疗IBD机制主要是结合GCS受体，阻断花生四烯酸的多个代谢途径，使白三烯等炎症介质生成减少，降低IBD的肠道炎症反应，达到全面的抗炎、抗免疫作用。

治疗IBD 最常用的传统糖皮质激素有氢化可的松、强的松或强的松龙、甲基强的松龙和倍他米松。肝功能异常的适合选择强的松龙。用大剂量GCS对CD 和UC 诱导缓解有效，但其副作用限制其在多数IBD 患者中的使用。有试验显示，用病人红细胞包裹地塞米松，之后回输，每月一次，能提高疗效，减少激素副作用［14］。但需要更多的试验证实。目前仍倾向于使用新型制剂。

GCS新型制剂对强的松或强的松龙等传统激素作一些改进，减少全身作用，加强肠道局部作用。新型的GCS制剂有二丙酸倍氯松、巯氢可的松、布地奈德等。近年来布地奈德报道较多。

IBD 患者长期应用糖皮质激素易产生严重的不良反应，如皮肤淤点淤斑、皮肤条纹、满月脸、踝部水肿、消化道出血、高血压、感染、骨质疏松及情绪改变等，注意防治。需要强调，IBD 患者伴发肠穿孔、腹膜炎及腹腔脓肿时，禁忌使用糖皮质激素。使用前应告诉患者可能发生的不良反应以及预防措施。

2.1 新型GCS制剂：

新型GCS制剂与GCS受体具有高亲和力以及首次循环代谢率高，具有较强的抗炎作用，全身不良反应少。

2.1.1 二丙酸倍氯松（beclomethason dipropionate）1 mg 保留灌肠的疗效与倍他米松（betamethasone）5mg保留灌肠相似，肝内首过效应增加，不良反应比传统倍他米松少。

2.1.2 巯氢可的松（tixocorta pivalate）一些对SASP或氢化可的松无效者，对该药保留灌肠有明显疗效。

2.1.3 布地奈德（budesonide）布地奈德是强的松龙的合成类似物，作用是泼尼松龙的15倍，与糖皮质激素受体的高度亲和力使其具备很强的局部抗炎效果［15］。其含MMX 的PH 控释胶囊口服后在回肠浓度增高，延迟释放，有利于发挥局部抗炎作用，适用于小肠CD。由于布地奈德首次通过肝脏时即有90%被代谢，只有少量吸收入血进入全身，因而副作用较少［16］。其灌肠剂、泡沫剂可在局部显效，适用于远段UC。6～9mg／d，分次口服，国内还未应用。使用过程中要注意补充钙剂、VitD、二膦酸盐等防治骨质疏松。

布地奈德最初用于CD 缓解治疗，但对维持治疗CD 有争议。布地奈德目前已被批准用于CD 患者维持治疗。然而，作为经美国食品和药品监督管理局（FDA）批准的一种维持疗法用药，其维持用药时间是2个月。用药超过3个月，其维持疗效没有显著差异。对110例缓解期CD 患者的一项长期研究发现，治疗组服用布地奈德6 mg／d，对照组服用安慰剂，3个月后，布地奈德6mg／d组患者比安慰剂组获得了更为显著的疗效，复发的中位数时间分别为306 天、169 天（P＝0.13），3个月后复发率为25%、38%，6个月后为49%、56%，1年后为71%、76%，说明布地奈德仅能短期维持治疗CD，维持时间3个月左右［17］。该分析证明在没有其它可以替代的药物问世之前，布地奈德不失为有效的治疗药物，但不能用于长期维持治疗。

2.2 传统GCS制剂与新型GCS制剂比较

新型GCS 制剂与传统GCS 受体相比，与肠道具有高亲和力，肝内首次循环代谢率高，具有较强的抗炎作用，全身不良反应少，肠道局部作用更强。尤其是布地奈德，它是在传统的糖皮质激素甾核上引入16a－17a缩乙醛基，所以具有同类药物所不具有的优点，脂溶性和水溶性的合理平衡，更容易扩散吸收，迅速在远段结肠最大逆向扩散；在肝脏中的首过清除率高；和靶细胞的糖皮质激素受体亲和力强；其作用为氢化考地松的200倍，泼尼松龙的15倍，较传统的糖皮质激素副作用小，用于控制CD 活动，预防手术后复发及维持治疗。

3 新型免疫抑制剂

免疫抑制剂包括传统免疫抑制剂和新型免疫抑制剂。传统的免疫抑制剂如硫唑嘌呤（azathiorine，AZA）、6－巯基嘌呤（6－mecraptopur－－ine，6－MP）在用于炎症性肠病的治疗中总体来说是有效的，但并不是对所用IBD 患者都起作用，且免疫抑制剂的不良反应不同程度的影响患者的生活质量。目前美国胃肠病学会将AZA 及6－MP 作为激素依赖或抵抗的CD 和UC的主要治疗药物［18］。近年来有研究显示，新型免疫抑制剂（如他克莫司、环孢素A、霉酚酸酯等）对炎症性肠病有效，其安全性及疗效仍需进一步评价。

3.1 新型免疫抑制剂

3.1.1 甲氨喋呤（MTX）MTX 是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，其化学结构与叶酸相似，可以与叶酸竞争结合二氢叶酸还原酶，抑制四氢叶酸合成，干扰细胞DNA 合成，抑制T 淋巴细胞，特别是Th1细胞活性，减少IL－1、IL－6、TNF 等的产生，同时也促进淋巴细胞凋亡，发挥免疫调节和抗炎作用。近10余年来，MTX 被用于治疗IBD。目前MTX 主要用于治疗对AZA或6－MP无反应以及不能耐受的IBD患者。甲氨蝶呤对CD诱导缓解和维持治疗均有效。

MTX 25mg每周皮下注射，皮下、肌注可在8周达稳定血液浓度，一旦取得临床疗效，剂量减为每周15mg。而口服用药血液浓度和效果不定，治疗方案多属经验性。剂量0.5～1mg／kg口服，每周1次。用药7天后出现药物作用至2个月左右达药物高峰。同时应口服叶酸，以降低血中药物浓度并增加总清除率，从而减少不良反应。长期使用MTX可引起肝巨大囊肿脂肪变性、肝细胞坏死，进一步发展为肝纤维化和肝硬化，还可引起胰腺炎和肺纤维化；远期有发生癌症的危险。为提高其疗效、减少不良反应，在治疗期间的监测应受到足够重视，着重监测血常规、肝肾功能及巯嘌呤甲基转移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT），预测骨髓毒性的风险。

3.1.2 环孢霉素A（CsA）为真菌培养液中分离出的具有强免疫抑制作用的环状11肽，可竞争结合并抑制钙调蛋白依赖的神经钙蛋白，通过抑制Ca2＋依赖性丝氨酸／苏氨酸磷酸酶活性，选择性抑制T细胞生长及IgE 信号转导途径。上世纪70 年代初曾作为抗真菌药物，近20 年来，国外已将其用于IBD 的治疗，现被认为是IBD 治疗的有效药物。CsA 在重度激素抵抗UC中有重要疗效。

42例激素抵抗的UC 病人用CsA 治疗，随访15年。结果显示61% 的病人避免了结肠切除术［19］。说明CsA 对UC 维持治疗有效。2 mg／kg或4mg／kg静脉滴注，用于重症暴发型UC 和对类固醇无效者，可收到及时缓解的效果，为免疫抑制治疗显效架设桥梁。多项临床研究表明CsA 治涝IBD，特别是对于难治性UC 短期治疗效果较好，可以有效的控制对激素无反应患者的病情活动性，但长期使用疗效不佳，且易发生肝肾毒性［20－21］。治疗中应严密监测血药浓度，CsA 血清有效浓度为200～400ng／ml。强调根据血药浓度和临床反应调整剂量。新近推荐微孔胶制剂口服疗效不亚于静脉给药，并且价廉、副作用少［22］。应用CsA 时注意监测血常规、电解质、胆固醇、转氨酶及血肌酐。

3.1.3 他克莫司（tacrolimns，FK506）为新型免疫抑制剂，从筑波链霉菌的发酵液中分离出来，结构不同于CsA，为23元环大环内酯，但其免疫抑制机制与CsA 相似，可抑制T 细胞反应。有文章报道该药对难治性UC 口服与静脉均同样有效［23］。该药最常见不良反应是震颤、高血糖、高血压和感染，肾损害罕见，停药后消失。目前尚缺乏他克莫司治疗IBD的临床对照实验和长期使用安全性资料，此药用于IBD 的最佳血药浓度也还有待确定，因此，目前对于他克莫司用于IBD 的治疗需要谨慎，同时需要密切监控其血药浓度［24］。

3.1.4 霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）是霉酚酸（MPA）衍生物，吸收后可迅速水解为MPA，抑制淋巴细胞中肌苷单磷酸盐转化为鸟苷单磷酸盐，从而抑制具有细胞毒性的T 细胞增殖及B细胞抗体的产生。与AZA 和环孢素比较，最大的优点是骨髓移植、肝肾毒性及癌变危险性较小，常见副作用是胃肠道症状、血液系统损伤、感染和可能诱发肿瘤等。有报道该药与激素联合治疗活动性CD有效且耐受性好［25］。但近来研究表明对6－MP或AZA抵抗的CD患者可能也对MMF抵抗［26］。

总之，应避免免疫抑制剂应用不当，不要害怕免疫抑制剂的副作用而剂量过小、停药过早或使用过晚。应注意的是免疫抑制剂起效慢，仅40%的患者长期治疗有效。近期治疗的副作用主要为骨髓抑制，要注意监测。对于新型制剂的研发，更有效、安全、成本低的新剂制型可能会对IBD 治疗带来意外的突破。

3.2 传统免疫抑制剂与新型免疫抑制剂比较

传统的免疫抑制剂存在毒副作用大、特异性不强等问题，严重影响IBD 患者的长期应用及疗效，新型免疫抑制剂（如他克莫司、环孢素A、霉酚酸酯等）对炎症性肠病有效性现已得到证实，且其毒副作用较传统免疫抑制剂小，但在国内的应用还较少。

4 生物制剂

生物制剂的出现，尤其是单克隆抗体的出现与临床应用，为IBD 的治疗提供了更广阔的前景，使IBD 患者看到了黎明前的曙光。

目前已研发的用于治疗IBD的生物学制剂有十余类，主要包括：（1）促炎细胞因子抑制剂，如英夫利昔单抗（infliximab）、adalimumab、certolizumab、CDP571、沙利度胺；（2）细胞黏附分子抑制剂，如那他珠单抗（natalizumab）、vedolizumab（MLN－02，LDP－02）；（3）抗炎细胞因子，如IL－10；（4）1型辅助性T 细胞（Th1细胞）极化抑制剂，如IL－12抗体、干扰素－γ（IFN－γ）抗体；（5）T 细胞增殖抑制剂，如巴利昔单抗（basiliximab）；（6）T 细胞活化抑制剂，如CD40L抗体；（7）抗CD4 生物制剂，如cM.T412、Max.16H5、BF－5；（8）抗CD3 生物制剂，如visilizumab；（9）生长因子，如表皮生长因子（EGF）；（10）免疫刺激剂，如粒－巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）；（11）丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）抑制剂，如RWJ67657、CNI－1493、SB203580。

4.1 促炎细胞因子抑制剂

肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是一种能够诱导细胞繁殖和分化的促炎症细胞因子，与IBD 发病关系非常密切，并且IBD 患者病情与炎症肠黏膜中TNF的表达水平相关，而抑制TNF的表达能明显缓解IBD 病情。目前用于治疗IBD 的抗TNF制剂主要有3种：英夫利昔（infliximab）、阿达木（adalimumab，D2E7）和聚乙二醇化西他丽珠（certolizumab，CDP－870），目前尚未有关以上3种抗TNF 药物疗效的对比研究报告，他们在治疗方面（尤其是在克罗恩病维持缓解方面）都有疗效。

4.1.1 Infliximab 是经过美国FDA 批准用于治疗IBD 的免疫调节型药物。它是一种由基因重组产生的人－鼠嵌合型抗TNF－α 的免疫球蛋白G 亚类（IgG－1）单克隆抗体，其分子含75%人序列和25%鼠序列。Infliximab能与可溶性TNF及膜TNF 结合，通过激活补体和抗体介导的细胞毒反应（ADCC）诱导炎症细胞溶解，导致表达TNF的T 细胞缺失，并通过增加BAX／Bcl－2转化的比率来促进活化T 细胞的凋亡，抑制炎症反应的发生［27］。根据美国FDA关于infliximab的报告，infliximab的适应证包括：难治性的克罗恩病、激素依赖性的克罗恩病、急性中重度的克罗恩病、慢性难治性的溃疡性结肠炎、IBD 并发其他系统性疾病（如强直性脊柱炎、坏疽性脓皮病、慢性葡萄膜炎等）等［28］。静脉应用infliximab可使中、重度难治性CD 症状明显改善，疾病括动指数（CDA1）和内镜指数（CDEIS）明显下降，肠瘘闭合率升高，临床缓解率明显提高，Infliximab是使瘘管迅速闭合的唯一有效药物。多组双盲对照临床试验表明，infliximab用于难治性CD 可有效诱导和维持缓解能迅速控制瘘管。该药推荐剂量为5mg／kg静脉椎注，起效快，通常在2wk 内发挥作用，单次注射后疗效可持续30wk，分别于治疗的第1、2、6周给予治疗。但是大多数患者在抗体从血清中消失，即8－12wk后复发。因此此后每隔8wk注射infliximab可以维持疗效并达到1a缓解［29－32］。Infliximab治疗IBD 比较安全，对于难治性隐形瘘管的治疗中已经成为第一线的首选药物。常见的副作用为轻微头痛，恶心及上呼吸道感染。多数情况下反应轻微，不必终止治疗。急性过敏反应一般发生在注射后2h内，表现为发热、荨麻疹，心肺反应。少数病人可出现狼疮相似症状。在临床观察中，低于2%的患者由于输注反应而终止治疗。约有13%的患者应用Infliximab治疗后产生了抗Infliximab抗体，长期接受Infliximab治疗的患者血清中可出现抗核抗体（ANA）并发生自身免疫反应，其机制可能是因为细胞溶解后暴露于免疫系统的DNA 片段增多形成抗原诱导免疫反应所致［33］。

4.1.2 Adalimumab 与infliximab 不同，adali－mumab是一种由基因工程制造的一种完全人源化的IgG1类单克隆抗TNF 抗体，其作用机制与infliximab相同，与可溶性TNF及膜表面TNF结合，随即活化补体，发挥抗体介导补体依赖性的细胞毒作用。近年来有关adalimumab的临床研究报道日益增多，研究内容主要为当其他抗TNF 药物（如inflixim－－ab）失效或无效时adalimumab 作为替代药品的临床效果［34］、其剂量大小与疗效和安全性［35、36］、以及给药时间等方面［37］。目前adalimumab已获得美国FDA 批准应用于临床，只要用于克罗恩病以及克罗恩病合并类风湿性关节炎、银屑病关节炎的治疗。活动性感染（如肺结核感染）、神经系统疾病、淋巴瘤等患者禁忌使用。不良反应主要有局部注射部位的反应、重度感染、神经功能的损害以及淋巴系统的影响（如淋巴瘤等）［35］。其主要给药方式为皮下注射，40mg每2wk1次。

4.1.3 certolizumab 是一种完全人源化的单克隆小抗体Fab片段，对TNF－α有特异结合性，且Fab片段结合一个接近40kDa聚乙二醇分子，以延长其生物半衰期。与前2种作用机制不同，虽然certolizumab也是结合可溶性及跨膜性TNF，但是不能使补体活化，不能引起抗体介导的细胞毒性活化效应，以及不能介导T 细胞凋亡。2008年获得美国FDA批准应用于临床，治疗对传统治疗方法不敏感的中至重度克罗恩病患者。其不良反应主要包括：注射部位的局部反应、上呼吸道感染、泌尿系统感染以及关节疼痛［42］。采用400mg皮下注射，每4wk给药1次，用药方便。

4.1.4 CDP571 CDP571是一种基因工程性的人源性IgG4单克隆抗体，通过剪切小鼠抗人TNF－α单克隆抗体的补体决定簇至人IgG4抗体骨架中而成，约含95%的人蛋白质和5%的小鼠蛋白质。主要作用机制为IgG4的Fc部分具有中和可溶性和膜结合性TNF 的作用。已有2个双盲对照临床试验证实其可有效治疗活动性及激素无反应性CD［38－39］。该药还可能有闭合瘘管和维持病情缓解的作用，在一项包括67例活动性CD 患者的随机对照试验中，分别用剂量为10 mg／kg、20 mg／kg 的CDP571 治疗2周后，临床缓解率分别为37%和54%，均优于安慰剂组27%［40］。CDP571 的不良反应有输液反应、产生异型抗体、形成自身抗体等［41］。目前尚无发生迟发过敏反应、药物诱导性狼疮的报道。

4.1.5 沙利度胺（thalidomide）近年发现本品有免疫抑制作用，可抑制TNF－α合成及Th1细胞因子的产生，同时诱导Th2细胞因子的产生。3项小样本临床试验显示该药对激素无反应性及激素依赖性CD 有效［43－45］。另一项临床试验表明，沙利度胺用于难治性IBD 患者，可抑制其结肠黏膜中TNF－a和IL－12的生成，该机制可能与沙利度胺对CD 的疗效有关［46］。研究表明沙利度胺对活动性CD 和瘘管性疾病有效，作用机制可能是抑制Thl细胞活性及加速TNP－αmRNA降解［47］。但该药在低剂量即出现周围神经症状和催眠作用，使其大规模应用受到限制。

4.2 细胞粘附因子抑制剂

4.2.1 natalizumab（那他丽珠）是一种基因重组产生的以α4整合素为靶向的IgG4人鼠嵌合性的单克隆抗体，通过剪接鼠抗人整合素α4单克隆抗体的补体决定簇，加入人IgG4抗体骨架中形成。其作用机制是通过抑制、阻断整合素α4信号来阻止炎症细胞从血液中迁移到炎症部位，并且该药能选择性的阻断迁移的炎症细胞。有研究显示患者在服用natalizumab 1周后，能够阻止单核细胞、淋巴细胞、嗜碱性细胞等进入到炎症部位，但不能阻止嗜中性粒细胞的迁移［48］。目前该药正处于用于IBD 治疗的Ⅲ期临床研究，其适应证包括：顽固性中重度的克罗恩病。两项双盲对照临床试验表明，natalizumab用于活动性CD 可有效达到临床缓解，提高生活质量，且患者对该药耐受良好［49－50］。另有一项前瞻性研究报道，活动性UC 患者单次注射natalizumab 3mg／kg，2－4wk后可获得良好的临床反应，生活质量显著提高［51］。主要的不良反应有：严重肝损害、呼吸道感染、进行性多灶性白质脑病、关节痛、头痛、输液反应等。其用药方式为300mg静脉注射，每4周1次。

4.2.2 vedolizumab（MLN－02，LDP－02）是一种抗整合素α4β7的IgG1人－鼠嵌合性单克隆抗体，通过把鼠抗整合素α4β7的单克隆抗体的补体决定簇区加入到人IgG1抗体骨架中制成，通过阻断整合素α4β7来发挥作用。目前该药物临床前期研究适应证包括：溃疡性结肠炎和克罗恩病。但少数患者使用该药物后效果欠佳，进一步的临床研究中发现这类患者体内存在有抗vedolizumab的抗体［52］。

4.3 抗炎性细胞因子制剂

IL－10：是由Th2细胞产生的典型的抗炎与免疫抑制性细胞因子，是拮抗Thl细胞因子的关键，对Th1具有直接作用，使IL－2及TNF－α的产生降低，从而阻止炎症发生。多数研究证实，全身给予重组人IL－10对CD 和UC无显著疗效；但通过口服基因工程生产的分泌IL－10的乳酸球菌这一途径来提高肠道局部IL－10水平，可能会增强IL－10的疗效；更重要的是提供了一种原位给予IL－10的方法［53－54］。在临床研究中重组人IL－10给药方式是：经肠道局部给药、静脉内注射、皮下注射，其中以肠道局部给药为主，给药剂量为5－8μg／kg。

4.4 1型辅助性T细胞（Th1细胞）极化抑制剂

4.4.1 ustekinumab 一种人源性靶向IL－12／IL－23P40亚单位单克隆IgG1 抗体，现已有较多研究发现，IL－12／IL－23等细胞因子在克罗恩病的发病中占有重要作用。IL－12是由P40和P35 2个亚单位组成，能诱导幼稚的CD＋4T 细胞向Th1细胞分化及调节IFN－γ表达。IL－23由P40和P19 2个亚单位组成，诱导幼稚的CD＋4T 细胞分化为Th17 细胞及调节IL－17A、IL－17F等细胞因子表达［55－56］。其临床前期研究适应证包括：中重度克罗恩病，尤其是之前曾经给予过infliximab治疗的患者。其不良反应主要有：注射部位的局部反应、呼吸道感染、心血管疾病、头痛、关节痛、恶性肿瘤等［57］。可通过静脉内与皮下给药，二者的治疗效果无明显差异。

4.4.2 fontolizumab 是一种人源性IgG1单克隆抗IFN－γ抗体，IFN－γ由Th1细胞分泌，他能增强Th1介导的免疫反应性，同时抑制Th2 细胞的增殖。fontolizumab通过抗INF－γ来发挥作用。其临床前期研究适应证包括：中重度克罗恩病。在对133例CD 病人的临床研究中发现fontolizumab的治疗效果与其剂量有关［58］。其耐受性较好，使用较高剂量时可能出现恶心、畏寒、乏力、类感冒症状等不良反应。

4.5 T细胞增殖抑制剂

巴利昔单抗（basiliximab）：是一种鼠／人嵌合的单克隆抗体（1gG1k）。它能定向拮抗白细胞介素－2（IL－2）的受体α链（CD25抗原），CD25抗原在抗原的激发反应中，表达于T－淋巴细胞表面。激活的T－淋巴细胞对IL－2具极高的亲和力，巴利昔单抗则能特异地与激活的T－淋巴细胞上的CD25抗原结合，从而阻断T－淋巴细胞与IL－2 结合，亦即阻断了使T－细胞增殖的信息。在血浆巴利昔单抗浓度超过0.2微克／毫升时，就能完全和稳定地阻断IL－2 受体。当血药浓度降至0.2 微克／毫升以下时，CD25抗原的表达约在1－2周内回复到治疗前水平。本品不会造成细胞因子释放或骨髓抑制。最常见的不良事件为便秘、尿道感染、疼痛、恶心、外周性水肿、高血压、贫血、头痛以及高血钾，静脉给药。

4.6 T细胞活化抑制剂

Dh5D12：是针对CD40配体的人源性单克隆抗体。CD40配体存在于活化的T细胞表面，该制剂通过阻断CD40配体来抑制T 细胞功能。目前临床前期研究适应证包括：中重度克罗恩病［59］。其不良反应主要包括：头痛、关节痛和肌肉疼痛等。

4.7 抗CD4生物制剂

cM.T412：有研究报道CD 患者感染人类免疫缺陷病毒后病情完全缓解，提示CD4＋的T 细胞在IBD的发病中的起着重要作用。cM－T412是基因工程合成的IgGl鼠／人嵌合型单克隆CD4抗体。20世纪末期进行的一项cM.T412小样本剂量研究报道12例CD病人中有9例CDAI得分有改善。20世纪初的几项研究发现3例CD患者对MAX.16H50.3mg／kg／d共7d的治疗均有反应，循环CD4明显下降但持续时间很短。而另一项对12例重症CD病人应用BF－5治疗，结果4例病情获得改善，但没有发现CD4计数的明显降低。初步研究表明，其对UC和CD有效，同时伴有CD4计数下降，CD4／CD8比例倒置，但并不伴有机会性感染。另2种抗CD4单抗MAX.16H5和BF－5的疗效还有待评价。

4.8 抗CD3生物制剂

visilizumab（HuM291）：是一种一种针对T 细胞受体复合物中CD3e链的人源性抗CD3单克隆抗体，但其G2Fc区发生突变，无FcR 片段。HuM291针对CD3来发挥作用，可选择性诱导活化的T 细胞凋亡。在临床前期研究中其适应证包括：难治的溃疡性结肠炎和克罗恩病。其不良反应包括：疲乏、恶心、呕吐、发热、寒战和脱水以及一过性T 细胞减少等。通过静脉内注射给药，10μg／kg［60］。

4.9 生长因子

表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）：能促进细胞生长、增殖和分化，是强效细胞保护因子，临床前期适应证主要包括：轻中度溃疡性结肠炎。可通过局部灌肠给药，其不良反应尚不清楚。但有研究表明表皮生长因子有促进结肠癌发病的倾向［61］。

4.10 免疫刺激剂

细胞集落刺激因子（granulocyte macrophagecolony stimulating factor，GM－CSF）是一种造血生长因子，他通过刺激、调节肠道内在的自然免疫系统来治疗疾病。目前临床前期研究适应证包括：中重度克罗恩病。其不良反应包括：注射部位的局部反应以及骨关节痛。给药方式为皮下注射，6μg／kg。

4.11 丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）抑制剂

IBD 炎症过程中的关键调节因子TNF－α的调控与MAP激酶途径密切相关。TNF－α由活化的巨噬细胞和T 细胞分泌，其中单核－巨噬细胞生成TNF－a依赖P38 MAPK，P38 MAPK 信号通路还可以调节众多细胞因子表达，因此阻断该信号传导途径可抑制炎性细胞因子的产生。目前正处于试验阶段的MAPK抑制剂有：RWJ67657、CNI－1493、SB203580等［62］。动物实验表明，RWJ67657既可抑制脂多糖刺激单核细胞释放TNF－α，又可抑制葡萄球菌内毒素B刺激T 细胞释放TNF－α，该特性提示RWJ67657 可作为IBD 的治疗手段之一。但RWJ67657对IBD 的疗效还未得到证实［63］。一组前瞻性临床试验表明，CD 患者结肠中MAPKp38活性增高，应用CNI－1493 后，TNF－α生成减少，临床症状显著改善，内镜表现好转，未发现明显的不良反应［64］。另有报道，SB203580 在实验性结肠炎中起双向作用［65］。总之，尽管MAP 激酶在IBD 炎症过程中的作用已十分肯定，但MAP激酶抑制剂对IBD的疗效还有待进一步证实。

IBD 的治疗正在进入免疫调节的生物学时代，新型药物尤其是生物制剂的出现对于IBD 的治疗前景有了新的突破。但是新型制剂的有效性及安全性都有待进一步研究证实。虽然传统治疗药物有许多副作用，以临床、内镜下缓解治疗为目标，但在新型药物的有效性及安全性尚未完全研究清楚之前，传统药物的重新评价、研究及合理应用仍然对IBD 治疗具有重要意义。

［1］Panaccione R，Rutseerts P，Sandborn WJ，et al.Review article：treatment algorithms to maximize remission and minimize corticosteroid dependence in patients with inflammatory bowel disease：a time bound approach［J］.Aliment Pharmacol Ther，2008，28：674－688.

［2］Desreumaux P，Ghosh S.Review article：mode of action and delivery of 5－aminosalicylic acid－new evidence［J］.Aliment Pharmacol Ther，2006，24：2－9.

［3］Luciani MG，Campregher C，Fortune JM，et al.5－ASA affects cell cycle progression in colorectal cells by reversibly activating a replication checkpoint［J］.Gastroenterology，2007，132（1）：221－235.

［4］方毅，詹忆波，蒋顺录.奥沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的临床疗效观察［J］.浙江临床医学2007；9：359－360.

［5］王丹，郭小林，朴云峰.巴柳氮治疗轻、中度溃疡性结肠炎24例［J］.中国新药与临床杂志2006；25：273－276.

［6］丹惠军，吴松.治疗溃疡性结肠炎新药－巴柳氮［J］.中国新药杂志2001；10：173－175.

［7］陈苏红.巴柳氮治疗轻中度溃疡性结肠炎［J］.国外医学·药学分册2003；30：104－106.

［8］朱淑芳，侯明辉.巴柳氮钠治疗溃疡性结肠炎25例［J］.中国药业2007；16：49.

［9］Karagozian R，Burakoff R.The role of mesalamine in the treatment of ulcerative colitis［J］.Ther Clin Risk Manag，2007，3（5）：893－903.

［10］Kirsner JB.Inflammatory bowel disease［M］.5thed，Philadelphia：WB Saunders Company，2000：510－528.

［11］Sandborn WJ.Treatment of ulcerative colitis with oral mesalamine：advances in drug formulation，efficacy expectations and dose response，compliance，and chemoprevention［J］.Rev Gastroenterol Disord，2006，6（2）：97－105.

［12］Campieri M，Lanfranchi GA，Bertoni F，et al.A doubleblind clinical trial to compare the effects of 4－aminosalicylic acid to 5－aminosalicylic acid in topical treatment of ulcerative colitis［J］.Digestion，1984，29（4）：204－208.

［13］徐子鹏，戴国华，徐俭.徐柳氮治疗溃疡性结肠炎3000例［J］.中医杂志，2003，44（1）：158－159.

［14］Bossa F，Latiano A，Rossi L，et al.Erythrocytes－mediated delivery of low doses of dexamethasone revert steroid－dependency in ulcerative colitis：A double－blind，sham－controlled study［J］.Gastroenterology.2008；134：A－117.

［15］Brunner M，Vogelsang H，Greinwald R，et al.Colonic spread and serum pharmacokinetics of budesonide foam in patients with mildly to moderately active ulcerative colitis［J］.Aliment Pharmacol Ther，2005，22：463－470.

［16］Lichtenstein GR，Bengtsson B，Hapten－White L.Oral budesonide for maintenance of remission of Crohn＇s disease：a pooled safety analysis.［J］Alimentary Pharmacology ＆Therapeutics？，2009，29（6）：643－653.

［17］Hanauer S，Sandborn WJ，Persson A，et al.Budesonide as maintenance treatment in Crohn’s disease：aplacebo－controlled trial［J］.Aliment Pharmacol Ther 2005，21：363－371.

［18］Lichtenstein GR，Abreu MT，Cohen R，et al.American Gastroenterological Association Institute technical review on corticosteroids，immunomodulators，and infl iximab in inflammatory bowel disease［J］.Gastroenterology，2006，130：

［19］Shah SB，Parekh NK，Hanauer SB，et al.Intravenous cyclosporine in severe steroid－refractory ulcerative colitis：Longterm follow－up［J］.Gastroenterology.2008；134：A－155.

［20］Haslam N，Hearing SD，Probert CS.Audit of cyclosporin use in inflammatory bowel disease：limited benefits，numerous sideeffects［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol 2000；12：657－660.

［21］Barabino A，Torrente F，Castellano E，Gandullia P，Calvi A，Cucchiara S，De GL，Fontana M，Lionetti P，De Giacomo C，Gissi A.The use of ciclosporin in paediatric inflammatory bowel disease：an Italian experience［J］.Aliment Pharmacol Ther，2002；16：1503－1507.

［22］Baumgart DC，Sandborn WJ.Inflammatory bowel disease：clinical aspects and established and evolving therapies［J］.Lancet，2007，369（9573）：1641－1657.

［23］Fellermann K，Tanko Z，Herrlinger KR，et al.Response of refractory colitis to intravenous or oral tacrolimus（FK506）［J］.Inflamm Bowel Dis，2002，8（5）317－324.

［24］Matsuhashi N，Nakajima A，Watanabe K，Komeno Y，Suzuki A，Ohnishi S，Omata M，Kondo K，Usui Y，Iwadare JI，Watanabe T，Nagawa H，Muto T.Tacrolimus in corticosteroid－resistant ulcerative colitis［J］.J Gastroenterol 2000；35：635－664.

［25］Neurath MF，Wanitschke R，Peters M，et al.Randomised trial ofmycophenolate mofetil versus azathioprine for treatment of chronicactive Crohn’s disease［J］.Gut，1999，44（5）625－628.

［26］Hassard PV，Vasiliauskas EA，Kam LY，et al.Efficacy of mycophenolate mofetil in patients failing 6－mercaptopurine or azathioprine therapy for Crohn’s disease［J］.Inflamm Bowel Dis，2000，6（1）16－20.

［27］Hove T，Montfrans C.Infliximab Treatment Induces Apoptosis of Lamina Propria T Lymphocytes in Crohn＇s Disease［J］.Gut，2002，5O：206－211.

［28］Rutgeerts P，Van Assche G，Vermeire S.Review article：Infiximab therapy for infammatory bowel disease－－seven years on［J］.Aliment Pharmacol Ther，2006；23：451－463.

［29］Targan SR，Hanauer SB，van Deventer SJ，Mayer L，Present DH，Braakman T，DeWoody KL，Schaible TF，Rutgeerts PJ.A short－term study of chimeric monoclonal antibody cA2to tumor necrosis factor alpha for Crohn’s disease.Crohn’s Disease cA2 Study Group［J］.N Engl J Med 1997；337：1029－1035.

［30］Present DH，Rutgeerts P，Targan S，Hanauer SB，Mayer L，van Hogezand RA，Podolsky DK，Sands BE，Braakman T，De－Woody KL，Schaible TF，van Deventer SJ.Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease［J］.N Engl J Med，1999；340：1398－1405.

［31］Rutgeerts P，D’Haens G，Targan S，et al.Efficacy and safety of retreatment with anti－tumor necrosis factor antibody（infliximab）to maintain remission in Crohn’s disease［J］.Gastroenterology，1999；117：761－769.

［32］Sands BE，Tremaine WJ，Sandborn WJ，et al.Infliximab in the treatment of severe，steroid－refractory ulcerative colitis：a pilot study［J］.Inflamm Bowel Dis，2001；7：83－88.

［33］Sandborn，Loftus E.Balancing the Risks and Benefits of Infliximab in the Treatment of Inflammatory Bowel Disease［J］.Gut，2004，53：780－782.

［34］Sandborn WJ，Rutgeerts P，Enns R，et al.Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab：a randomized trial［J］.Ann Intern Med 2007；146：829－838.

［35］Hanauer SB，Sandborn WJ，Rutgeerts P，et al.Human antitumor necrosis factor monoclonal antibody（adalimumab）in Crohn＇s disease：the CLASSIC－I trial［J］.Gastroenterology 2006；130：323－333；quiz 591.

［36］Sandborn WJ，Hanauer SB，Rutgeerts P，et al.Adalimumab for maintenance treatment of Crohn＇s disease：results of the CLASSIC II trial［J］.Gut 2007；56：1232－1239.

［37］Colombel JF，Sandborn WJ，Rutgeerts P，et al.Adal imumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn＇s disease：the CHARM trial［J］.Gastroenterology 2007；132：52－65.

［38］Sandborn WJ，Feagan BG，Hanauer SB，et al.An engineered human antibody to TNF（CDP571）for active Crohn’s disease：a randomized double－blind placebo－controlled trial［J］.Gastroenterology，2001；120：1330－1338.

［39］Stack WA，Mann SD，Roy AJ，et al.Randomised controlled trial of CDP571antibody to tumour necrosis factor alpha in Crohn’s disease［J］.Lancet 1997；349：521－524.

［40］Sandborn W，Feagan G.CDP571，a Humanised Monoclonal Antibody to Tumournerosis Factor，for Moderate to Severe Crohn’s Disease：a Randomised，double Blind，Placebo Controlled Trial［J］.Gut，2004.53；1485－1493.

［41］Sandborn WJ.Strategies for targeting tumour necrosis factor in IBD［J］.Best Pract Res Clin Gastroenterol，2003；17：105－117.

［42］Schreiber S，Khaliq－Kareemi M，Lawrance IC，et al.Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn＇s disease［J］.N Engl J Med 2007；357：239－250.

［43］Vasiliauskas EA，Kam LY，Abreu－Martin MT，et al.An open－label pilot study of low－dose thalidomide in chronically active，steroid－dependent Crohn’s disease［J］.Gastroenterology 1999；117：1278－1287.

［44］Ehrenpreis ED，Kane SV，Cohen LB，et al.Thalidomide therapy for patients with refractory Crohn’s disease：an openlabel trial［J］.Gastroenterology 1999；117：1271－1277.

［45］Facchini S，Candusso M，Martelossi S，et al.Efficacy of long－term treatment with thalidomide in children and young adults with Crohn disease：preliminary results［J］.J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001；32：178－181.

［46］Bauditz J，Wedel S，Lochs H.Thalidomide reduces tumour necrosis factor alpha and interleukin 12production in patients with chronic active Crohn’s disease［J］.Gut 2002；50：196－200.

［47］Heuschkel RB.New immunologic treatments for inflammatory bowel disease［J］.Current Opinion in Gastroenterology，2000，16：565－570.

［48］Rutgeerts P，Vermeire S，Van Assche G.Biological therapies for inf lammatory bowel diseases ［J］.Gastroenterology，2009，136：1182－1197.

［49］Ghosh S，Goldin E，Gordon FH，Malchow HA，et al.Natalizumab for active Crohn’s disease［J］.N Engl J Med，2003；348：24－32.

［50］Gordon FH，Lai CW，Hamilton MI，et al.A randomized placebo－controlled trial of a humanized monoclonal antibody to alpha4integrin in active Crohn’s disease［J］.Gastroenterology，2001；121：268－274.

［51］Gordon FH，Hamilton MI，Donoghue S，et al.A pilot study of treatment of active ulcerative colitis with natalizumab，ahumanized monoclonal antibody to alpha－4integrin［J］.Aliment Pharmacol Ther，2002；16：699－705.

［52］Feagan BG，Greenberg GR，Wild G，et al.Treatment of active Crohn＇s disease with MLN0002，a humanized antibody to the alpha4beta7integrin［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2008，6：1370－1377.

［53］Heuschkel RB.New immunologic treatments for inflammatory bowel disease ［J］.Current Opinion in Gastroenterology，2000，16：565－570.

［54］Sandborn WJ，Targan SR.Biologic therapy of inflammatory bowel disease［J］.Gastroenterology，2002，122（6）1592－1608.

［55］Fujino S，Andoh A，Bamba S，et al.Increased expression of interleukin 17in infammatory bowel disease［J］.Gut 2003；52：65－70.

［56］Schmidt C，Giese T，Ludwig B，et al.Expression of interleukin－12－related cytokine transcripts in infammatory bowel disease：elevated interleukin－23p19 and interleukin－27p28 in Crohn＇s disease but not in ulcerative colitis［J］.Inflamm Bowel Dis，2005；11：16－23.

［57］Sandborn WJ，Feagan BG，Fedorak RN，et al.A randomized trial of Ustekinumab，a human interleukin－12／23 monoclonal antibody，in patients with moderate－to－severe Crohn＇s disease［J］.Gastroenterology，2008；135：1130－1141.

［58］Reinisch W，Hommes DW，Van Assche G，et al.A dose escalating，placebo controlled，double blind，single dose and multidose，safety and tolerability study of fontolizumab，a humanised anti－interferon gamma antibody，in patients with moderate to severe Crohn＇s disease［J］.Gut 2006；55：1138－1144.

［59］Kasran A，Boon L，Wortel CH，et al.Safety and tolerability of antagonist anti－human CD40 Mab ch5D12in patients with moderate to severe Crohn＇s disease［J］.Aliment Pharmacol Ther 2005；22：111－122.

［60］Plevy S，Salzberg B，Van Assche G，et al.A phase I study of visilizumab，a humanized anti－CD3 monoclonal antibody，in severe steroid－refractory ulcerative colitis［J］.Gastroenterology，2007，133：1414－1422.

［61］Slonim AE，Bulone L，Damore MB，et al.A preliminary study of growth hormone therapy for Crohn＇s disease［J］.N Engl J Med，2000，342：1633－1637.

［62］Schafer PH，Wadsworth SA，Wang L，et al.p38alpha mitogen－activated protein kinase is activated by CD28－mediated signaling and is required for IL－4production by human CD4＋CD45RO＋T cells and Th2effector cells［J］.J Immunol，1999，162：7110－7119.

［63］Wadsworth SA，Cavender DE，Beers SA，et al.RWJ 67657，a potent，orally active inhibitor of p38mitogen－activated protein kinase［J］.J Pharmacol Exp Ther，1999，291：680－687.

［64］Hommes D，van den Blink B，Plasse T，et al.Inhibition of stress－activated MAP kinases induces clinical improvement in moderate to severe Crohn’s disease［J］.Gastroenterology，2002，122：7－14.