Galectin-3、HBME-1和 VEGF与甲状腺乳头状癌的关系及其临床意义

许文琼 （综述），梅金红 （审校）

(南昌大学第一附属医院a.内分泌科;b.病理科,南昌 330006)

甲状腺癌是一种最常见的内分泌恶性肿瘤,临床发现的甲状腺结节中有5%～10%为甲状腺癌［1］。近年来,我国甲状腺癌发病率呈逐年上升趋势［2］，甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是甲状腺癌中最常见的一种类型，约占60%～70%［3］。传统上甲状腺癌的诊断主要根据其病理组织学特点，典型的甲状腺乳头状癌以其典型乳头状结构和特征性的细胞核形态 ,包括毛玻璃核、核沟、核内胞质包涵体等特点而易做出诊断，但在临床工作中经常会遇到不典型的病例,如有些良性病变:结节性甲状腺肿、桥本氏甲状腺炎等常伴有乳头状增生或毛玻璃样变，还有些恶性指征如血管和包膜浸润在光镜下有时很难判断。由于大多数甲状腺乳头状癌临床症状、体征不明显，仅依靠组织学来判断是不够的［4］，因此，需要一些辅助手段来提高甲状腺癌诊断的准确率。目前已知在肿瘤的发生和发展过程中，除了细胞形态结构有变化，还会出现生化代谢和遗传物质的改变，并且可以通过免疫表型来反映。目前,探寻合适的分子标记物来帮助鉴别甲状腺良恶性肿瘤以及不同分化程度的确定以提高患者的存活率、改善患者的生活质量己经成为在研究甲状腺肿瘤领域的一大热点。但至今在实际工作中应用，仍未发现针对一种甲状腺肿瘤非常好的（100%）特异性标记物。有些研究建议选取一些有价值的抗体构成一个组合来提高甲状腺鉴别诊断的敏感性和特异性。 有文献［5-7］报道 Galectin-3、HBME-1 和 VEGF在甲状腺乳头状癌中表达较高，而在甲状腺良性病变中表达较少。本文主要对Galectin-3、HBME-1和VEGF在甲状腺乳头状癌研究中的进展进行综述。

1 Galectin-3

1.1 Galectin-3的结构特点和生物学功能

B-半乳糖结合蛋白(galectin-3,Gal-3)Gal-3是一个分子质量为31 ku的 β半乳糖蛋白，属于植物血凝素家族，其编码基因位于染色体1p13，主要与细胞内的糖蛋白、细胞表面分子和细胞外基质蛋白作用，广泛表达于上皮细胞和免疫细胞，Galectin-3有 3个特点:1）特有的氨基酸序列；2）对β半乳糖的亲合性；3）主要存在于细胞浆中，也可存在于细胞核、细胞表面或者细胞外［8］。Galectin-3在正常组织和肿瘤组织中均有表达，包括正常胃黏膜、乳腺上皮、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌等。其主要通过与相应配体相互作用发挥多种效应［9］。Galectin-3参与了机体的多种生理病理过程调节，包括细胞与细胞之间、细胞与间质之间的黏附，细胞生长和凋亡，免疫调节、参与炎症反应等功能［10］。Gal-3的主要生物学功能为:1）调节细胞黏附。细胞表面的Galectin-3作为相邻细胞交联的桥梁，在胞外通过与其互补的血清糖蛋白结合，启动同源和异源细胞之间的相互作用。2）调节细胞周期。Gal-3的细胞周期调节的特性可能是通过RNA起作用以及细胞增殖和凋亡的共同作用的结果。3）抗细胞凋亡，Galectin-3的抗凋亡特性可能与其蛋白序列和bcl-2的序列具有同源性有关。4）对前mRNA的剪接活性。5）参与机体炎症反应。Gal-3主要通过诱导肥大细胞的活化和嗜碱性细胞释放出介质，从而发挥炎症调节作用，Galectin-3还可促进中性粒细胞与层粘连蛋白的黏附。6）参与肿瘤的浸润与转移。研究表明，Gal-3表达的增多增强了肿瘤细胞与细胞基底膜和基质的勤附，从而导致肿瘤的转移。同时Gal-3通过促进肿瘤血管的生成，导致转移的肿瘤细胞在血管中的着床，因此引起了肿瘤的浸润和转移。因此，Galectin-3通过刺激细胞生长增殖、阻止肿瘤细胞凋亡，以及促进血管生成、肿瘤细胞与细胞外基质相互作用等，在肿瘤的发生发展转移中起了重要作用。

1.2 Galectin-3在甲状腺癌中临床研究

近年来，许多研究小组对正常甲状腺组织及良、恶性甲状腺结节的Galectin-3表达水平进行了对照研究，是近年文献中较为关注的标志物。Coli［11］研究表明Galectin-3在不同类型甲状腺癌中的表达有差异，在甲状腺乳头状癌中的表达率最高，在甲状腺滤泡上皮恶性肿瘤中有较高的阳性率，在结节性甲状腺肿和滤泡性腺瘤中表达较低（乳头状腺癌＞滤泡状腺癌＞滤泡状腺瘤），并与局部细胞异型增生和恶变存在联系，Murphy等［5］则证实Galectin-3在PTC中高度表达，在其他正常或良性病变的甲状腺组织类型中较少表达。Bartolazzi等［12］用Galectin-3鉴别诊断甲状腺良恶性肿瘤,得出Galectin-3诊断乳头状癌的灵敏性和特异性分别是100%和89.65%。王佾［13］研究发现67例PTC中59例Galectin-3表达阳性，阳性率88.1%。张延美等［14］研究表明:Galectin-3在恶性甲状腺肿瘤中的表达水平增高，而在良性甲状腺肿瘤中几乎不表达或呈较弱的点状散在分布。但Aron等［15］曾报道过 Galectin-3在甲状腺良性病变中也有不低的表达，尽管 Gal-3在各种类型甲状腺肿瘤中的表达仍存在一定争议。但大量研究仍支持Gal-3在甲状腺良恶性肿瘤的鉴别诊断和预后评估方面均有较高的价值，有可能成为甲状腺肿瘤较理想的诊断标记、预后指标和治疗靶点。

2 HBME-1

2.1 HBME-1的生理机制

人骨髓内皮细胞标记物HBME-1是间皮瘤相关抗体，在大多数上皮型间皮瘤中呈强阳性表达，作为间皮细胞表面微绒毛的一种抗原成分，是一种酸性氨基多聚糖蛋白，它的主要成分为透明质酸。HBME-1人类恶性上皮性间皮瘤细胞悬液为免疫原制备的单克隆抗体，可以特异性地与间皮瘤细胞微绒毛表面的抗原相结合，在肿瘤血管的形成、肿瘤的生长以及肿瘤的转移中发挥重要作用。

2.2 HBME-1在甲状腺癌中临床研究

近几年HBME-1逐渐用于甲状腺癌的病理诊断。多项研究显示HBME-1在DTC中呈高表达，而在未分化癌和良性病变中为阴性或部分表达。Miettinen等［16］最早报道在甲状腺乳头状癌和滤泡癌中HBME-1呈高表达,表达率均为100%。而在结节性甲状腺肿和乳头状增生病变中阴性或部分表达。有学者［17］称其为甲状腺恶性肿瘤最敏感的分子标记物，并可用于淋巴结中良性甲状腺组织与转移性乳头状癌的识别［18］。Prasad 等［6］研究结果为HBME-1在恶性甲状腺肿瘤中的表达为72%，良性病变为 6%，Nasr等［19］研究发现，96.0%的 PTC 表达HBME-1，而57例良性甲状腺病变中只有4例局灶阳性表达，并且评估了多种与PTC诊断相关的肿 瘤标志物，发现HBM E-1的特异性和敏感性均较高。滕晓东等［20］报道,结节性甲状腺肿、腺瘤、乳头状癌中HBME-1的表达分别为19.0%、13.3%、95.1%,提示HBME-1是PTC的又一良好标记物，也是对滤泡状癌、乳头状腺癌与甲状腺腺瘤、结节性甲状腺肿有良好的鉴别诊断作用。

3 VEGF

3.1 VEGF生物学功能

VEGF也称血管渗透因子（VPF），是一种肝素亲和的外分泌二聚体糖蛋白，其分子质量为34～42 ku［21-22］，是一种高度特异的血管内皮细胞有丝分裂素，不仅对血管内皮细胞具有强力的促有丝分裂活性，而且可刺激内皮细胞的活化和迁移，多年来VEGF一直被认为是最重要的血管生成刺激蛋白，尤其是近些年肿瘤防治研究中的一个重要靶标。目前认为VEGF通过两种机制促使肿瘤血管的形成:1）是直接促进血管内皮细胞生长繁殖，诱导肿瘤附近产生新生血管，形成肿瘤组织血管化，使肿瘤细胞得以随血管通路向邻近组织浸润及转移至其它组织器官［23-24］。2）增加血管的通透性引起血浆蛋白外渗及沉积，为血管形成过程中多种细胞迁移提供一个纤维网络。

3.2 VEGF表达与甲状腺癌

VEGF是强有力的促血管生成因子，而实体瘤的生长和转移与肿瘤血管的生成关系密切［25］。目前，对VEGF及其受体在肿瘤血管生成过程中的表达调控以及和肿瘤血管形成相关的抑癌基因、基质酶类的相互作用关系已研究得较深入。有研究［26］表明VEGF在胃癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤中有较高表达，并与多种肿瘤的转移、预后及复发相关。同时有许多研究［27］证实,在甲状腺肿瘤中，血管生成因子积极参与肿瘤的生长和浸润，甲状腺癌组织中VEGF的表达显著高于正常甲状腺组织，有转移的甲状腺癌VEGF 表达高于无转移组。 Lewy 等［7］发现，VEGF 表达与甲状腺肿瘤组织学类型密切相关，VEGF的高表达是疾病活跃的标志，其表达强度反映了甲状腺病变的生物学特性，甲状腺癌VEGF水平越高，恶性程度越高。

因此，甲状腺乳头状癌中Galectin-3可以呈弥漫性表达，HBME-1在肿瘤血管的形成、肿瘤的生长以及肿瘤的转移中发挥重要作用；VEGF可通过促进甲状腺癌的血管生成而促进肿瘤的生长，通过检测血清或癌组织中VEGF的表达，可作为判断PTC转移能力的生物学指标，预测肿瘤的发展及预后.三者均在甲状腺乳头状癌中有较高的表达，可作为临床辅助诊断、评价甲状腺癌生物学行为的重要指标。三者联合应用，有助于识别、判断临床中不典型病例，提高正确诊断率，为临床治疗提供一些参考价值。

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