局部注射药物治疗基底细胞癌和皮肤B 细胞淋巴瘤

张潇艺，邓列华

由于全身化疗的不良反应和外科手术治疗的风险，促使临床医生努力寻找新的治疗常见皮肤恶性肿瘤的方法。为了避免全身化疗引起的毒性反应和外科手术引发的并发症，对一些皮肤恶性肿瘤可以采用局部注射化疗药物。本文简要介绍目前局部注射药物治疗基底细胞癌和原发性皮肤B细胞淋巴瘤的适应证和治疗方法。

1 基底细胞癌

基底细胞癌是最常见的人类皮肤肿瘤之一，约80%的非黑素瘤皮肤癌为基底细胞癌[1]。本文主要介绍局部应用氟尿嘧啶、白细胞介素-2(IL-2)治疗皮肤基底细胞癌。

1.1 氟尿嘧啶

氟尿嘧啶是胸苷酸合成酶的嘧啶拮抗剂。由于氟尿嘧啶破坏DNA合成，因此广泛用于治疗恶性肿瘤。有文献报道，氟尿嘧啶局部治疗基底细胞癌有一定的疗效。1997年Miller等[2]进行随机临床试验，将组织病理学确诊为结节状基底细胞癌的122例患者，在不使用局部麻醉剂的情况下，分别用含有氟尿嘧啶（30 mg/ml)、肾上腺素（0.1 mg/ml)和牛胶原质的各种不同注射剂进行局部注射治疗。在取得91%（106/116）有效率的3个月之后，再切除肿瘤，并进行组织病理检查。有6例患者未行手术切除，其中5例由于剂量有误筛选失败、不配合、中断治疗退出或者患有其他的疾病，仅有1例患者出现可能与氟尿嘧啶治疗有关的包括红斑、肿胀、脱屑、糜烂和结痂在内的皮肤不良反应。

1.2 IL-2

IL-2是一种T细胞介导的细胞因子，它诱导细胞毒素，使T细胞体积变大，杀死肿瘤靶细胞。因此口服IL-2会出现严重的不良反应，大多数患者都不能耐受。故采用IL-2制剂局部注射治疗可以避免发生因口服该药产生的不良反应。

研究表明，系统应用IL-2对转移性恶性黑素瘤和肾癌有较好的疗效，然而IL-2亦可引起较大的毒副反应，最常见的不良反应包括发热、寒战、弥漫性红斑、瘙痒、低血压、水肿、血液学改变和肾功能不全。局部注射IL-2可以治疗包括基底细胞癌、鲍恩病和转移性汗孔瘤在内的各种皮肤恶性肿瘤，并且可以避免全身应用IL-2引起的不良反应。

2001年，Kaplan和Moy[3]采用非盲法研究局部注射IL-2治疗基底细胞癌患者的疗效和安全性。对18岁以上经组织病理学确诊为原发性基底细胞癌的患者给予局部注射IL-2治疗。有8例患者共12个皮损接受了治疗，12个基底细胞癌皮损中8个完全治愈（治愈率为66%），3个部分缓解（部分缓解率为25%），1个皮损未见任何好转（占8.4%）。12个皮损中有10个注射局部出现红斑、肿胀和疼痛，1周后缓解。1例患者出现全身流感样症状，因此，局部注射IL-2治疗皮肤恶性肿瘤的疗效有待进一步深入研究。

2 原发性皮肤B细胞淋巴瘤

原发性皮肤B细胞淋巴瘤（PCBCL）大约占所有原发性皮肤淋巴瘤的20%～25%。PCBCL可分为：①原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤（PCFCL），②原发性皮肤恶性区域淋巴瘤（PCMZL），③原发性皮肤弥漫性巨大B细胞淋巴瘤（PCLBCL，腿部型），④其他类型。

2.1 干扰素

干扰素（IFN）分为两种类型。第一种包括IFN-α-2a，IFN-β，而第二种包括IFN-γ。IFN刺激巨噬细胞、自然杀伤细胞和自发的淋巴细胞介导细胞毒反应和主要组织相容性抗原的表达上调[4]。第一种类型的IFN与基底细胞癌结合诱导CD95受体的表达，进而导致细胞凋亡[5]。IFN-α-2a、IFN-β-2b 和重组 IFN-β-1a 已经上市，可用于治疗皮肤肿瘤。

病灶内注射IFN-α-2a已经用于治疗各种类型的PCBCL。对8例PCMZL患者采用低剂量IFN进行治疗，所有患者经治疗后皮损均得到缓解[6]。有2例患者分别在治疗后4个月和12个月复发，但重新使用IFN注射剂后再次缓解。

放射疗法仍然是治疗PCFCL的优选，但是当皮损数量较少，并且频繁发生时，可以选择病灶内注射IFN[7]。有文献报道对腿部PCLBCL采用病灶内注射IFN有效[8]。在用其他方法治疗失败或无效时，采用这种方法治疗能够缓解病情。

局部注射IFN的不良反应取决于注射剂量的大小。有些不仅在治疗的局部有不良反应，而且还有全身的流感样症状（发热、僵硬、肌痛、头痛、恶心）[9]。由于对酰胺基酚代谢物的影响，应用IFN常会出现发热和心神不安的不良反应。

2.2 利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种嵌合体，是抗CD20的单克隆抗体，现已证明其可明显的对抗结节状B细胞淋巴瘤。近来，应用该药治疗PCBCL逐渐增多。病灶内注射利妥昔单抗具有很好的耐受性，观察到的惟一不良反应是在注射过程中有轻微疼痛。许多学者采用局部注射利妥昔单抗治疗PCFCL和PCMZL，其疗效近似[10]。病灶内注射利妥昔单抗也可用于治疗其他类型的PCLBCL[11]。

PCMZL是一种惰性淋巴瘤，极少发生于儿童。最近，有证据表明，病灶内注射利妥昔单抗治疗PCMZL有较好的疗效。Akinyemi等[12]采用病灶内注射利妥昔单抗成功治愈1例11岁PCMZL男患儿。该患儿左侧面颊部出现红斑、结节3个月，在选择治疗方案时，出于对美容效果的考虑，在获得患儿家长的知情同意后，选择病灶内注射利妥昔单抗治疗。给予患儿局部注射0.5 ml利妥昔单抗溶液，在最初的2周内每周注射2次，然后每周注射1次，连续注射18周。皮损在治疗结束1个月后缓解，则停止治疗。治疗过程中患儿仅有轻微的与注射有关的疼痛。随访26个月皮损完全治愈。

迄今为止，许多治疗方法用于治疗PCMZL。对于单发的皮损，临床上普遍采用外科手术切除或者局部照射。对于多发性皮损，目前多应用局部注射IFN-α或者全身化疗，利妥昔单抗同样地作为一种可选择的方法。然而全身的治疗会影响正常的B细胞核免疫球蛋白。因此，对于很多皮损，病灶内注射疗法已经试行，并获得较好的疗效。Kyrtsonis等[13]报道了2例PCMZL患者局部注射利妥昔单抗治疗，第1例有4个红色皮损，第2例有2个红色皮损。分别对2例患者最大的皮损进行组织病理学检查，检查结果均显示为边缘带B细胞淋巴瘤。2例患者均无明显的系统性疾病，均接受皮损内局部注射利妥昔单抗治疗，连续注射18周后，皮损逐渐消退。除了注射部位有轻微的局部疼痛外，未出现其他不良反应。这2例患者的治疗结果说明病灶内注射利妥昔单抗治疗PCMZL安全有效。

病灶内注射利妥昔单抗疗法相对于其他疗法有一定的优势，它价格更经济合理，并且相对于静脉疗法不良反应更少。此外，由于病灶内注射疗法相对于外科切除和照射疗法很少形成瘢痕，适用于对美容有要求的患者，特别适用于面部的皮损。

腿部型PCLBCL预后不良，化学疗法是这种疾病的一线治疗方法。利妥昔单抗对于治疗腿部型PCLBCL来说是有效而可靠的选择[14]。

3 结语

局部注射疗法可治疗包括基底细胞癌、各种形式的PCBCL等多种常见皮肤恶性肿瘤。目前，虽然局部注射治疗皮肤恶性肿瘤还没有像传统的治疗皮肤肿瘤方法广泛地应用于临床，然而，局部注射疗法在治疗一些特殊的皮肤恶性肿瘤中占有重要的一席之地。其主要的适应证包括：无外科治疗适应证、局部注射疗法具有美容的优势或者需要避免全身化疗的不良反应。该疗法对部分恶性肿瘤有较好的临床效果，除对以上所提到的皮肤肿瘤有较好疗效外，可能对其他的皮肤肿瘤亦有一定的疗效。

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