慢性阻塞性肺疾病的药物治疗进展

林汉国

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种以气流持续受限不完全可逆且呈进行性进展为特征的严重呼吸道疾病，多发于老年人及吸烟者，发病率和病死率均呈逐年上升趋势，成为危害公众健康及加重社会负担的常见疾病之一。随着对COPD发病机制研究和认识的深入，其治疗手段也越来越丰富，而早期合理的药物治疗对缓解症状、改善生活质量及降低急性加重的严重程度和频度均有重要的临床意义[1]。本文就近年来有关COPD药物治疗进展作一综述如下。

1 支气管扩张剂

1.1 长效β-受体激动剂 此类药物是目前常规应用、有效的治疗COPD的支气管扩张剂，主要作用于气道平滑肌细胞、上皮细胞和肥大细胞膜表面的β2-受体而起到松弛支气管平滑肌的作用。常用的有沙美特罗、福莫特罗等，相关研究表明这些药物改善患者肺功能及缓解症状的效果均明显优于短效抗胆碱药如异丙托溴铵等，大剂量福莫特罗可有效缓解中重度急性加剧[2]。目前临床上主要使用由吸入性皮质类固醇激素(ICS)丙酸氟替卡松和沙美特罗组成的复合制剂舒利迭，以及由福莫特罗和布地奈德组成的复合制剂信必可都保，研究发现两种复合制剂在治疗中重度COPD方面疗效相近，均可有效改善中重度稳定期COPD患者临床症状、运动耐力及肺功能[3]。但另一项研究发现舒利迭治疗COPD患者 6个月后肺功能也呈现下降趋势，结果提示舒利迭虽然可短期改善肺功能，但不能逆转COPD肺功能长期下降趋势，而是延缓肺功能下降[4]。近年也有研究发现β-受体激动剂可促使炎症而减弱支气管保护，增强支气管炎症及易感性而可能造成致命伤害，因此有关该类药物的长期安全性仍需进一步探讨[5]。

1.2 抗胆碱能药 为选择性支气管扩张药物，主要作用于M3受体，常用的有异丙托溴铵、噻托溴铵，吸入性异丙托溴铵制剂引起不良反应小、疗效确切而被美国胸科学会及欧洲呼吸学会推荐为COPD症状治疗的一线药物，但其作用时间较短、需每天多次用药。噻托溴铵为选择性作用于M1、M3受体的长效抗胆碱能药物（LAMA），1次给药即可维持24h的扩张支气管作用，国外研究资料表明长期吸入该药可有效改善COPD患者平均第一秒用力呼气量（FEV1）和生活质量，延缓或减少首次急性加重发生时间和次数、住院风险及治疗期间死亡风险[6]。国内研究[7]也获得相似效果，与安慰剂组相比较，噻托溴铵组首次急性加重时间、急性加重次数显著延缓或减少，至48周的研究时间结束时，噻托溴铵组晨间呼吸峰流速（PEF）及FEV1、最大肺活量（FVC）、深吸气量（IC）均明显高于安慰剂组，提示服用该药1年可明显减少COPD患者急性加重次数及明显改善气流受限状况。另外噻托溴铵治疗COPD的安全性也得到验证，出现轻度口干的发生率为6%（2/30），无其他明显的药物不良反应[8]。抗胆碱能药在抑制COPD患者气道重塑和炎症反应、缓解肺功能下降等方面也有良好疗效。

1.3 茶碱类药物 该类药物支气管扩张作用低于抗胆碱能药和β-受体激动剂，且不良反应较多，目前在西方发达国家已少用，但低剂量茶碱的某些抗炎和免疫调节作用已逐渐引起人们注意，其减少气道炎性介质和炎性细胞的作用可能与恢复组蛋白去乙酰化酶活性、增强糖皮质激素敏感度及抑制炎症基因表达有关[9]。基础研究也发现长时间应用小剂量茶碱可促进动物骨髓嗜酸性粒细胞增生活跃以提高抗炎和免疫调节能力，对稳定期COPD患者及动物的外周血粒细胞增殖无影响[10]。多索茶碱为新一代甲基黄嘌呤衍生物，其安全性及治疗COPD患者的咳嗽、喘息、哮鸣音有效性均明显优于氨茶碱[11]。近年来对控释、缓释型茶碱的研发与应用使其在COPD的治疗地位有所提高。

2 吸入性糖皮质激素

吸入性糖皮质激素（ICS）已成为目前COPD抗炎治疗的基础药物，研究显示长期ICS治疗对稳定期患者的延缓肺功能FEV1进行性下降、减少急性加重、降低气道高反应性、改善生活质量等方面均具有积极意义。我国2007年制定的COPD诊治指南中明确指出，长时间规律使用ICS适用于FEV1＜50%预计值且有临床症状和反复加重的COPD患者，而在COPD全球倡议（GOLD）推荐反复加重的COPD患者应在支气管扩张剂的基础上使用ICS。ICS不能干预COPD患者肺功能进行性下降的趋势，其是否能增加或延长生命目前尚无定论，一项研究发现老年COPD患者应用ICS有增加额外肺炎住院风险及 30d内的病死率，而另外的研究实验又发现ICS可降低COPD患者病死率和再住院率，且中、大剂量疗效更显著[12]。

3 炎症因子抑制剂

3.1 磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂 PDE-4 主要表达于肥大细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、CD8+T淋巴细胞等诸多炎症细胞内，其抑制剂可通过阻抑多个参与COPD炎症发生的关键部位来抑制炎性介质释放并促进气道平滑肌松弛，目前临床应用的有罗氟司特和西洛司特。罗氟司特（roflumilast，Daxas）为一种新型的选择性PDE-4抑制剂，可通过提高气道纤毛的运动频率来加快气道黏液的清除，适用于舒张后FEV1＜50%预计值、有频繁加重史的成人慢性支气管炎相关严重COPD，目前已被美国FDA、欧盟及加拿大等批准用于治疗重型COPD，无论是否与长效β-受体激动剂联合使用，该药均具有显著改善COPD患者中、重度发作及舒张前FEV1的作用。罗氟司特不良反应主要腹泻、恶心、头痛等胃肠道和神经系统反应，但多可在治疗终止时自行消失，无需特殊处理[13]。西洛司特治疗COPD的研究仍处于起步阶段，资料显示[14]该药物在调节COPD患者外周血IL-4、IL-8、TNF-α等多种炎性介质和细胞因子方面有显著作用，可减低患者气道高反应性和体内炎症水平、降低急性加重期COPD发作次数。

3.2 白细胞三烯B 4（LTB-4）抑制剂 LTB 4是免疫应答、宿主防御和炎症进展的重要介质，在促进细胞体和活性氧释放和产生以及刺激趋化反应方面发挥关键作用，LTB 4诱导炎症反应的途径是由其主要靶细胞即中性粒细胞在炎症部位的聚集而产生。LTB-4 抑制剂可通过抑制LTB 4水平来阻断COPD患者外周血和痰中中性粒细胞的趋化活性，达到缓解或减轻局部和全省炎症反应的目的。目前临床上应用的孟鲁司特、扎鲁司特等均为LTB-4 抑制剂，研究发现[15]孟鲁司特治疗4周后COPD患者肺功能指标FEV1、FEV1/FVC、MVV以及血气分析指标PaO2、PaCO2均显著优于对照组，各炎症细胞因子如IL-6、IL-8、TNF-α等均显著降低，提示孟鲁司特不仅可改善患者肺功能、提高氧分压，还能通过阻断受体激活及其下游分子事件来减弱炎症反应。

3.3 TNF-α抑制剂与核因子κB（NF-κB）抑制剂TNF-α可通过氧化剂活化核因子κB(NF-κB)转录激活并诱导IL-8上调来进行性加重COPD炎症反应，诱导TNF-α的过度表达可导致肺部炎症、肺纤维化、肺气肿等肺结构、功能和病理的改变。TNF-α抑制剂在多种慢性炎症的效果也获得广泛研究，而有关人TNF单克隆抗体用于COPD的治疗也开始临床试验，此类药物有望成为COPD治疗的新领域。NF-κB在COPD患者病情恶化时更容易在巨噬细胞和上皮细胞内被激活，并广泛参与调节IL-8、IL-6、TNF-α及基质金属蛋白酶(MMP)的表达和活性，因此通过抑制NF-κB来降低某些因子或介质的表达和活性可能带来治疗COPD的新思路，目前一些此类药物正处于研发阶段，近年发现的一种选择性IκB激酶抑制剂可抑制肺泡巨噬细胞中趋化因子及炎症因子的表达，在COPD治疗中具有重要临床价值[16]。

4 蛋白酶抑制剂

COPD患者往往存在明显的肺实质结构破坏及纤维化，此时气道及肺泡内水解弹性蛋白的蛋白酶和抗蛋白酶之间处于失衡状态，目前认为这种失衡状态对COPD慢性炎症引起小气道和肺泡组织结构的重构起重要作用，因此通过抑制这些水解弹性酶活性或提高抗蛋白酶水平理论上可延缓或组织COPD病情进展。中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）被认为是一个潜在的抑制靶点，目前开发出的NEI如非肽类制剂ONO-5046和肽类制剂ICI 200355等动物实验证实可通过抑制NE释放弹性蛋白酶来减轻或组织NE诱导的肺损伤，有利于度过急性加重期[17]。早期肺气肿发病与α1-抗胰蛋白酶抑制剂（α1-AT）缺乏有明确关系，研究发现α1-AT具有潜在抗炎和降低气道反应性作用，吸入制剂可能对COPD有效，但人血浆α1-AT价格昂贵，目前只是少数国家应用于严重α1-AT缺乏的患者。

5 抗菌药物

虽然GOLD明确指出在COPD稳定期不推荐使用抗菌药物进行预防治疗，但研究显示约一半处于稳定期的患者下呼吸道有细菌定植，而且这种定植与疾病进展及急性加重次数有管，在COPD稳定期应用抗菌药物有一定作用。随机对照研究结果显示COPD患者每 8周给予5d莫西沙星进行脉冲式方法治疗，可有效减少急性加重频率，进一步深入分析发现支气管表型与下呼吸道细菌定植相关，长期抗菌药物治疗可能有效[18]。另外一些大规模研究结果也显示大环内酯类药物红霉素、阿奇霉素可减少COPD急性加重的次数。合理的抗菌药物应用可迅速缓解COPD急性加重期症状和缩短病程，缓解气道内细菌负荷，对高危个体还应将抗菌药物预防性使用纳入标准治疗策略。抗菌药物的使用应结合病情、覆盖常规病原菌、效价、患者依从性等进行选择和调整，必要时可联合使用两种抗菌药物，但应注意对于病毒或非传染源导致的COPD不宜应用抗生素治疗。COPD急性加重期使用抗菌药物指证有：（1）COPD恶化，同时具有呼吸困难加重、痰量增加、痰脓性变中2个或3个主要症状，其中之一为痰脓性变；（2）COPD严重恶化且需呼吸机通气治疗。

6 黏液抑制剂

气道内存在大量分泌物是COPD的特征之一，且容易引起感染，黏液抑制剂具有抑制DNA分解、促进粘液细胞溶酶体释放和呼吸道浆液分泌以及抑制气道腺体粘蛋白分泌的作用，有利于减少气道内黏液，使气道引流通畅，从而改善通气，对频繁或者长期急性发作反复入院的COPD患者有良好效果。研究发现[19]作为祛痰剂使用的羧甲司坦能显著提高老年COPD患者运动耐力、改善肺功能，减少急性加重频率和年累计住院次数，且不良反应少，安全性和经济价值较高，尤其适用于基层医疗单位。一项随机对照研究[20]结果也显示联合羧甲司坦治疗COPD的第一次急性发作时间比对照组明显延长，在连续使用1年后，FEV1%也明显提高。在最新修订的GOLD中也明确将羧甲司坦作为稳定期COPD备用治疗药物。

7 小结

COPD的治疗目的是缓解症状、提高运动耐力、阻止病情进展、减少急性加重以及降低病死率，与药物治疗支气管哮喘取得的显著疗效相比，单纯药物治疗对于COPD难以取得满意效果，且不能改变COPD患者肺功能进行性下降趋势和降低病死率，在控制气道炎症方面的作用仍有待进一步研究。目前COPD的药物治疗仍以支气管扩张剂为主，开发全新的、疗效确切的抗炎药物和支气管扩张剂将是未来研究重点。

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