趋化因子SDF－1α/CXCR4和糖尿病以及糖尿病微血管病的相关性研究进展

谢君辉 帅红霞 余学锋

1.华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科 湖北武汉 4300302.湖北省襄阳市中心医院内分泌科 湖北武汉 441100

2型糖尿病是先天性免疫和低度慢性炎症疾病，其微血管病变的发病率逐年增加，成为导致肾功能不全、视力下降、失明、糖尿病足等的主要原因。近几年来，趋化因子在糖尿病微血管病变的作用已得到肯定［1］，本文主要阐述基质细胞衍生因子－1(stromalcellderivedfactor－1，SDF－1)与糖尿病及其微血管病变(主要是糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)相关性的研究进展。

趋化因子SDF－1:SDF－1受体CXCR4，两者之间有非常高的亲和力。两者特异性结合后形成的SDF－1/CXCR4轴是其生物学功能实现的分子基础［2］。在成人，趋化因子SDF－1及其受体CXCR4广泛地表达多种细胞和组织中，包括免疫细胞、脑、心脏、肾、肝、肺及脾。SDF－1/CXCR4参与机体的多种生理和病理过程，如机体造血系统和淋巴系统的发育及功能的维持、免疫和炎症反应、肿瘤的形成和转移、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染等。

SDF－1与糖尿病:SDF－1/CXCR4与糖尿病及胰岛素抵抗的关系仍存在一些争议。KhairulM等证实［3］，SDF－1是NOD鼠(易于发生1型糖尿病的非肥胖鼠)发生糖尿病过程中促使自主反应性B细胞趋化和迁移的关键性趋化因子。30周时使用SDF－1lgG抗体使NOD鼠糖尿病发生率减少30%，糖尿病发生时间平均延长10周。LengQ等进一步研究解释NOD鼠骨髓中SDF－1的转录水平增高［4］，调节T细胞和造血干细胞的运动，从而促进胰岛炎症和1型糖尿病的发生，AMD3100(CXCR4的拮抗剂)反而明显延迟胰岛炎症和1型糖尿病的发生。在NOD鼠的胸腺细胞中也发现SDF－1/CXCR4表达增加，同时伴随细胞外基质成分的沉积。在2型糖尿病患者外周血中发现SDF－1水平明显增高。以上的动物和临床试验都证实SDF－1在2型糖尿病起始发病过程中发挥一定作用。

SDF－1与糖尿病微血管并发症

SDF－1与糖尿病肾病:肾脏损伤时远曲小管和集合管有广泛的SDF－1/CXCR4的表达［5］，证实 SDF－1/CXCR4参与肾脏损伤的病理过程。但是SDF－1/CXCR4在不同肾病损伤中发挥的作用仍然有许多争议。在缺血灌注引起的急性肾功能衰竭的大鼠模型中，皮质区和髓质区都有明显的SDF－1表达增加，同时远曲小管的CXCR4表达增加，证实SDF－1是肾脏损伤早期修复中一个重要的信号因子［6］。在同种异体肾移植术后存在排斥反应的患者的肾脏病理切片中，虽然发现肾脏局部的SDF－1表达增高，但其作者认为SDF－1是发挥炎症损伤作用还是保护作用尚不能定论，还需要进一步证实。因此SDF－1与肾病的关系，及其调节机制目前还不明确，可能涉及多种途径和机制。

SDF－1与糖尿病视网膜病变:糖尿病增殖性视网膜病变最终将由于新生血管的生成，导致视力的下降或丧失。目前普遍认为SDF－1是新生血管形成和内皮修复的重要调节因子。在组织损伤产生修复应答时，SDF－1对造血干细胞源性血管内皮祖细胞的迁徙是一个重要的调节因子，从而促进新生血管生长。AbuEl－Asrar等证实SDF－1等趋化因子与糖尿病视网膜病变相关;外源性SDF－1可替代外源性血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowthfactor，VEGF)来促使视网膜新生血管化。糖尿病增殖性视网膜患者的眼房水中SDF－1和VEGF明显高于非糖尿病患者，SDF－1拮抗剂能抑制视网膜新生血管的形成，甚至是VEGF的表达。因此认为SDF－1与VEGF在新生血管形成方面有一定相关性。

在糖尿病足患者研究中发现其伤口不易愈合的原因可能与局部损伤组织中SDF－1产生减少有关，从而影响内皮组细胞的迁移和归巢到局部组织，减少新生血管的形成和局部炎症反应。而利用过度表达SDF－1的细胞治疗糖尿病足，能促进伤口的愈合，相反地抑制SDF－1的表达将进一步延迟糖尿病伤口的愈合。SDF－1与2型糖尿病患者的听力阈值有明显的正相关性，可能与糖尿病的微血管病变有一定相关性，但具体的机制目前还不明确。

趋化因子治疗:针对趋化因子及其受体的治疗措施已成为相关病变治疗的一个新靶点。目前已证实SDF－1受体阻滞剂能改善糖尿病肾病。同样，将SDF－1/CXCR4轴的发生环节以及增加或抑制SDF－1的表达的研究进一步深化，为糖尿病及其并发症治疗提供新的靶点。

1 Hara A，Wada T. Ｒole of chemokines /chemokine receptors in pathogenesis of diabetic nephropathy Nihon Jinzo Gakkai Shi，2011 53(7):1027－1033.

2 Ｒot A， von Andrian UH. Chemokines in innate and adaptive host defense:basic chemokinese grammar for immune cells. Annu Ｒev Immunol，2004(22):891－928.

3 Khairul Matin，Abdus Salam， Joynab Akhter，et al. Ｒole of stromal－ cell derived factor－ 1 in the development of autoimmune diseases in non － obese diabetic mice. Immunology， 2002( 107) : 222－ 231.

4 Leng QB，Nie Y C Zou YＲ， et al. Elevated CXCL12 expression in the bone marrow of NOD mice is associated with altered T cell and stem cell trafficking and diabetes development. BMC Immunol，2008，9( 1) : 51－ 63.

5 Tǒgel F， Isaac J，Hu Z， et al. Ｒenal SDF－ 1 signals mobilization and homingof CXCＲ4－ positive cells to the kidney after ischemic injury. Kidney Int， 2005，67( 5) : 1772－ 1784.

6 Hoffmann U，Banas B，Krüger B，et al. SDF－ 1 expression is elevated in chronic human renal allograft rejection. Clin Transplant2006， 20( 6) : 712－ 718..