特利加压素联合内镜静脉曲张套扎术预防急性食管静脉曲张破裂再出血的研究

彭 芸

湖北省荆州市第二人民医院消化内科(434000)

食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化的常见危重并发症之一，死亡率高达15% ～20%，内镜静脉曲张套扎术(endoscopic variceal ligation，EVL)是食管静脉曲张破裂出血的首选内镜治疗方案［1，2］。接受急诊内镜治疗的急性食管静脉曲张破裂出血患者，止血失败或早期(5 d内)再出血率达10%～20%。再出血者往往需行急诊外科手术治疗且死亡率较高，因此预防EVL术后再出血具有重要临床意义。

目前观点认为一旦疑有曲张静脉破裂出血，应立即使用血管活性药物，出血控制后应采用血管活性药物维持治疗以预防早期再出血［1，2］。特利加压素是一种安全性相对较高的血管加压素衍生物，被证实可改善静脉曲张破裂出血患者的预后。本研究通过比较EVL术后接受特利加压素或非选择性β-受体阻滞剂普萘洛尔治疗的急性食管静脉曲张破裂出血患者的早期(5 d内)和近期(3个月内)再出血情况，旨在明确特利加压素联合EVL对急性食管静脉曲张破裂再出血的预防作用，以期为临床医师处理此类疾病提供参考。

对象与方法

一、研究对象

2010年2月～2012年6月因肝硬化合并食管静脉曲张破裂出血于荆州市第二人民医院急诊就诊者共152例，所有患者均行血常规、凝血全套、血生化全套、病毒性肝炎标记物全套、肿瘤标记物全套检查以及上消化道内镜和心电图检查。排除标准:①门静脉高压症断流术、脾切除术后患者;②有消化道出血史并行内镜止血治疗者;③严重肾功能障碍、肝癌、冠心病、高血压病3级、脑出血、肾动脉狭窄患者;④因服用非甾体消炎药或其他刺激性药物引起消化道出血者。结果共96例患者纳入研究。入组患者或其家属对研究方案知情同意。

二、患者分组和治疗方案

根据患者体检情况结合辅助检查结果(红细胞计数、血红蛋白浓度、血细胞比容)判断是否需紧急输血，同时行EVL术前准备。经患者家属签字同意后，使用Olympus GIFXQ260上消化道电子内镜和Cook Medical六环套扎器行急诊EVL。术后采用随机数字表排序法将患者分为对照组和干预组，两组术后均禁食24 h。对照组禁食24 h后口服盐酸普萘洛尔片(10 mg/片，国药准字H21021826，东北制药集团沈阳第一制药有限公司)，用法为初始剂量10 mg/d，服用5 d后每日增加10 mg，直至心率降至基础心率的75%，并以此维持剂量长期服用。干预组术后即予注射用特利加压素［商品名:可利新，1 mg/支，注册证号 H20091056，辉凌(德国)制药有限公司］1 mg，以0.9%NaCl溶液10 ml稀释后缓慢静脉推注，1次/d，连续使用5 d。5 d疗程结束后，两组患者均以维持剂量长期服用普萘洛尔。此外，患者尚接受保肝、改善微循环以及利尿剂呋塞米、螺内酯治疗。

三、数据记录

术后观察、记录患者病情变化以及5 d内再出血发生情况，追踪随访、记录术后3个月内再出血发生情况。

四、统计学分析

应用SPSS 13.0统计软件，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

96例行急诊EVL的肝硬化合并食管静脉曲张破裂出血患者随机进入对照组和干预组。对照组48例，其中男44例，女4例，平均年龄(48.2±1.8)岁;干预组48例，其中男42例，女6例，平均年龄(49.6±2.7)岁。两组间性别构成、年龄差异无统计学意义。所有患者EVL术后均成功止血，住院期间未发生任何药物相关不良反应。

二、早期再出血发生情况

EVL术后5 d内，共7例患者发生再出血，其中对照组6例，发生率为12.5%，干预组1例，发生率为2.1%。干预组早期再出血率明显低于对照组，差异有统计学意义(χ2=3.85，P＜0.05)。再出血者再次行EVL或转外科行门奇静脉断流术，成功止血后出院。

三、近期再出血发生情况

EVL术后3个月内，共9例患者发生再出血，其中对照组7例，发生率为14.6%，干预组2例，发生率为4.2%。干预组近期再出血率虽低于对照组，但差异无统计学意义(χ2=3.07，P＞0.05)。再出血者行门奇静脉断流术，均成功止血。

讨 论

特利加压素化学名为三甘氨酰赖氨酸加压素，是一种新型的人工合成长效血管加压素制剂。其为本身不具有生物学活性的前体药物，在体内经氨基肽酶作用，脱去氨基末端的3个甘氨酰残基后，以稳定速率“释放”出具有活性的赖氨酸加压素。特利加压素的主要作用是收缩内脏血管平滑肌，减少内脏血流量，从而减少门静脉血流，降低门静脉压力。与传统血管加压素相比，特利加压素作用持久，且不引起促纤维蛋白溶解以及心血管系统方面的严重并发症。对于急性食管静脉曲张破裂出血患者，推荐于EVL术后使用特利加压素3～5 d以预防早期再出血［3］。Cho等［4］评估了特利加压素(首剂2 mg+1 mg q4h×3 d)联合EVL控制急性食管静脉曲张破裂出血、预防早期再出血的疗效和安全性，结果显示初始止血率为98%，5 d、42 d再出血率分别为12%和28%。然而亦有研究［5］发现，对于经EVL止血成功的急性食管静脉曲张破裂出血患者，特利加压素的使用时间缩短至24 h，预防30 d再出血的效果与使用3 d并无明显差异。Lo等［6］评估了使用低剂量特利加压素2 d联合EVL对非活动性食管静脉曲张破裂出血的疗效，结果显示40～120 h内无一例患者发生再出血，治疗失败率仅为2%。

本组急性食管静脉曲张破裂出血患者行急诊EVL后，特利加压素干预组因早期再出血再次行EVL或转急诊外科手术治疗者的比例显著低于普萘洛尔对照组(2.1%对12.5%)，仅一例患者再次行EVL，该例患者的再出血可能与本研究采用的特利加压素剂量偏小(1 mg/d×5 d)有关，药品说明书推荐剂量为首剂2 mg+1～2 mg q4h/q6h 1～2 d直至出血控制，建议出血停止后仍维持1～2 d以预防再出血。推测干预组效果优于对照组的原因在于特利加压素使用时机较早(术后立即使用)且静脉用药起效较快;而对照组术后24 h才开始口服普萘洛尔，5 d疗程内可能未达到稳态血药浓度，同时考虑到普萘洛尔对心脏的负性肌力、负性频率和负性传导作用，其用量相对保守(初始剂量10 mg/d)。

EVL术后3个月的追踪随访过程中，干预组和对照组各有1例患者分别于术后44 d和术后63 d因再出血就诊，两组近期再出血率差异无统计学意义(4.2%对14.6%)，表明特利加压素对EVL术后食管静脉曲张破裂出血患者的近期预后无明显改善作用，考虑与所有患者在术后5 d疗程结束后均规律服用普萘洛尔而特利加压素仅为急诊用药，以及干预组患者由于急诊治疗时自觉效果较好，个别患者出院后对医嘱依从性不强，而对照组患者对医嘱依从性较好有关。

综上所述，对于急性食管静脉曲张破裂出血患者，急诊EVL联合特利加压素预防早期再出血的效果优于EVL联合普萘洛尔，但对近期预后无明显影响;出院后规律服用普萘洛尔可能有助于改善预后。由于本研究追踪随访时间仅为3个月，远期结果尚需进一步随访观察。本研究的不足之处在于纳入的研究对象均为急诊入院患者，部分患者临床资料缺失，故未能根据食管静脉曲张程度和肝功能Child-Pugh分级对再出血率作分层分析。在本研究总结过程中，笔者等考虑了采用特利加压素与普萘洛尔序贯疗法的可能性，其效果和安全性有待开展相应临床试验加以分析、探讨。

1 García-Pagán JC，Reverter E，Abraldes JG，et al.Acute variceal bleeding［J］.Semin Respir Crit Care Med，2012，33(1):46-54.

2 Augustin S，González A，Genescà J.Acute esophageal variceal bleeding:Current strategies and new perspectives［J］.World J Hepatol，2010，2(7):261-274.

3 Salerno F，Cazzaniga M.Prevention of early variceal rebleeding adding banding to terlipressin therapy［J］.Gut，2009，58(9):1182-1183.

4 Cho SB，Park KJ，Lee JS，et al.Comparison of terlipressin and octreotide with variceal ligation for controlling acute esophageal variceal bleeding--a randomized prospective study(Article in Korean)［J］.Korean J Hepatol，2006，12(3):385-393.

5 Azam Z，Hamid S，Jafri W，et al.Short course adjuvant terlipressin in acute variceal bleeding:a randomized double blind dummy controlled trial［J］.J Hepatol，2012，56(4):819-824.

6 Lo GH，Chen WC，Wang HM，et al.Low-dose terlipressin plus banding ligation versus low-dose terlipressin alone in the prevention of very early rebleeding of oesophageal varices［J］.Gut，2009，58(9):1275-1280.