11-β 羟基类固醇脱氢酶在人类胎盘对糖皮质激素的屏障作用的研究进展

魏 来(综述)，段 涛(审校)

同济大学附属第一妇婴保健院妇产科，上海 200040

1 胎盘的作用

胎盘是妊娠期间胎儿与母体进行物质交换的重要介质，并且能够分泌多种激素，保证胎儿的正常发育。胎盘除了分泌绒毛膜促性腺激素(HCG)、胎盘生乳素(HPL)［1］及绒毛膜促甲状腺激素(HCT)、雌激素、孕激素(主要是孕酮)，还分泌下丘脑激素，如促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和GC 受体前代谢酶(11β-HSD)［2］。虽然胎盘能够合成上述激素，但胎盘缺少将孕激素转化为皮质醇、皮质酮、醛固酮的两种细胞色素酶(11β 羟化酶和21β 羟化酶)，因而胎盘不具有自身合成GC 的能力。

2 糖皮质激素的作用

GC 是胎儿中枢神经系统发育所必需的神经活性甾体激素，具有促进胎儿器官尤其是大脑、肠道、肺部成熟的作用［3］。GC 对降低早产儿死亡率、促进胎儿肺成熟有重大的作用，同时具有促进催产素、前列腺素的合成和释放、抑制前列腺素降解酶活性、促进雌激素合成、抑制孕激素等作用。但胎儿过早过多接触GC 会限制其宫内生长，并可能对胎儿成年后并发糖尿病有一定的危险性。这可能与GC 引起的类固醇激素的编码效应有关［4］，即类固醇在胎儿生长发育的特定阶段，在与胎儿接触后引起了胎儿某些组织器官的永久性变化，称为胎儿印迹(fetal programming)。朱萍等［5］推测，这与胎儿过早过多的接触GC，使得特异组织关键基因的表达发生改变，尤其是糖皮质激素受体基因的表达。研究发现，GC 在胎盘及母体内的上述作用受到激素结合蛋白水平、血浆浓度等多种机制调节，其中最为关键的则为11β-HSD 活性的激活及调节作用［6］。

3 11β-HSD 对糖皮质激素的调节作用

据知11β-HSD 有两种亚型，11β-HSD1和11β-HSD2。马里等［7］研究发现，11β-HSD1 在人体中广泛分布于肾、肝、脉管系统、卵巢、睾丸、脂肪组织及中枢神经系统等糖皮质激素的靶器官，具有催化皮质醇与可的松双向转化的作用。11β-HSD2 主要分布于肾远曲小管、集合管、汗腺、胰腺、直肠等盐皮质激素的靶器官［8］，此外，在肾上腺、胎盘等非盐皮质激素靶器官也含有大量11β-HSD2，能催化皮质醇转化为可的松，在皮质醇过多时通过氧化作用灭活糖皮质激素，以起到保护结肠、肾等组织中非选择性盐皮质激素受体的作用。因此可以说11β-HSD2 促进有生物活性的氢化可的松向无活性的可的松转换，并且阻碍氢化可的松与受体结合;而11β-HSD1在重新活化可的松为氢化可的松，保证氢化可的松能够与受体有效结合［9］。11β-HSD1 与11β-HSD2共同调节着氢化可的松与可的松的比例，即糖皮质激素的活性［10］。

4 胎盘中11β-HSD 对GC 的保护作用

4.1 11β-HSD1 作用

11β-HSD1 是一种亲和力较低的氧化还原酶，多存在于胎盘的绒毛膜的滋养细胞及蜕膜细胞、过渡型滋养细胞［11］、血管内皮细胞、羊膜的上皮细胞其中以蜕膜和绒毛膜的含量最高。11β-HSD1 主要变现还原酶活性，主要是活化无活性的17-羟-11-脱氢皮质酮(cortisone，E)为有活性的皮质酮(cortisol，F)［12］，具有GC 再生和增效的作用。11β-HSD2 是一种亲和力较高的依赖性脱氢酶，主要分布在母体血液与胎盘组织交界处的胎盘绒毛膜小叶的合体滋养层细胞，表现单一氧化酶作用，主要是催化皮质醇将其由有活性状态转化为无活性状态(氧化糖皮质激素中C11 位的有活性的羟基，转化为无活性的酮基)，从而阻挡母体浓度高于胎儿水平5～10 倍的GC 进入胎儿血液循环中［13］，形成保障胎儿正常生长发育的GC 屏障。

妊娠过程中，GC 在人血液循环中主要为皮质醇，其中有活性的游离皮质醇仅有5%。产妇血液循环的17-羟-11-脱氢皮质酮主要来源于肾脏及其他盐皮质激素靶器官，这些器官均存在11β-HSD2。在妊娠期，除了盐皮质激素器官产生17-羟-11-脱氢皮质酮，胎盘也是血液中17-羟-11-脱氢皮质酮的重要来源，这主要与胎盘合体滋养层细胞中的11β-HSD2 有关［14］。由胎盘转化来的17-羟-11-脱氢皮质酮不仅进入胎儿血液循环中，也进入到母体循环中，这为胎膜11β-HSD1 提供了大量底物。因此，在胎膜11β-HSD1 作用下，胎膜局部产生大量具活性的糖皮质激素，为胎儿正常生长发育提供条件。何平等［15］通过实验发现，绒毛膜滋养层细胞11β-HSD1 通过活化17-羟-11-脱氢皮质酮从而抑制胎膜前列腺素降解酶的活性。这与孙刚等［16］人体胎盘体外灌流实验结果一致:绒毛膜11β-HSD1 通过转化17-羟-11-脱氢皮质酮为有活性的皮质醇，抑制绒毛膜前列腺素降解酶的活性，从而减少前列腺素的降解。这一作用可能与糖皮质激素促进前列腺素合成酶表达的作用相辅助，增加前列腺素的水平，从而参与分娩发动和胎膜的破裂过程。

4.2 11β-HSD2 作用

人体胎盘体外灌流实验中，研究人员将17-羟-11-脱氢皮质酮灌流入胎盘母体侧绒毛小叶间隙中，一段时间后再胎儿侧静脉血液中检测到皮质醇，进一步说明胎盘血管内皮细胞的11β-HSD1 可以将部分GC 代谢产物再次活化为有活性的糖皮质激素［17］。孙刚等［16］认为，这一作用可能与11β-HSD2相辅相成，精细调节进而胎儿体内的糖皮质激素的量有关。经过聚合酶链反应(PCR)和Northern 分析，结果均提示合体滋养细胞含有11β-HSD2 却没有11β-HSD1［18］。体外培养的绒毛滋养细胞主要变现11β-HSD1 的还原酶作用，而胎盘合体滋养细胞主要表现11β-HSD2 的氧化酶作用，因此，导致部分学者早期认为胎盘中只含有11β-HSD2。目前对胎膜内11β-HSD1 存在的意义尚没有定论，但多数学者认为，胎膜11β-HSD1 参与GC 局部调节作用。

徐爱群等［19］通过免疫组化法测定兔11β-HSD2及兔胎盘11β-HSD2 mRNA 的表达。实验表明，胎盘在暴露在GC 的环境下，可以自主调节11β-HSD2的蛋白表达和mRNA 水平，在一定范围内，调节机制不会随着GC 量的增大而发生明显改变，因此胎盘的自主调节能力有一定限度，这个限度则是由11β-HSD2 的表达规定的。如11β-HSD2 活性降低或表达缺陷，会使GC 屏障作用降低，较多的高浓度母体GC 进入胎儿中，可能会造成胎儿日后并发高血压和糖尿病。徐发林等［20］研究表明，在胎儿表HPA 轴尚未成熟时，其所需及分泌的GC 量很少，此时胎盘中11β-HSD2 对母体血浆中高浓度的糖皮质激素有高效降解作用。妊娠中期，胎儿脑组织多部位的11β-HSD2 高度表达，这可能是11β-HSD2保护胎儿脑神经组织受到高浓度GC 影响。妊娠足月后，11β-HSD2 表达逐渐下降，胎儿出生后，11β-HSD2 表达仅限在少部分脑区。此研究也证明11β-HSD2 对胎盘中的GC 的屏障作用。

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