中药新药临床试验的成果总结与发表*

钟成梁 ，贾景蕴，颜 艳 ，倪天庆 ，王 卉，胡思源

（1.天津中医药大学第一附属医院药物临床试验机构办公室，天津 300193；2.中国中医科学院博士后流动站，北京 100700）

一个高质量中药新药临床试验的顺利实施，除设计、衡量、评价等关键环节外，还应重视试验的统计分析、项目总结、成果发布等，使之遵循国际国内公认的技术规范或体例，从而提高研究质量，促进学术交流[1]。

1 统计分析

中药新药临床试验的统计分析，事实上大部分借鉴了化学药的评价技术，以期完整、准确的反映药物的临床效应（有效性、安全性）。就当前而已，中药新药的安全性在注册前的临床试验中，绝大部分采取的仅仅是观察性研究的手段，而有效性的统计分析原则及其应用的方法，则相对复杂许多。

有效性分析，应该包括采用的数据集，主、次要疗效指标的分析方法，非处理因素对主要疗效指标影响的分析等。对于某些特殊的主要指标，如发热反应指数（即发热反应曲线下面积）等，应同时附有统计表格及图形。亚组分析往往仅针对主要疗效指标（有时也包括重要的次要疗效指标），应根据研究目的确定。

1.1 主要疗效指标 主要指标能高效、可信地反映临床上相关且重要的临床疗效。多数情况下，一项临床试验往往仅设计单个的主要疗效指标，但根据研究目的不同，有时也会设计多个主要疗效指标。此时需要考虑主要疗效指标的多重性问题。

主要疗效指标的分析，需要描述整体研究及分中心的情况。根据主要疗效指标类型的不同，应该选择不同的数据描述、统计推断方法。为了更好解释其临床意义，可以对主要指标进行数据转换，如将定量指标转化为定性指标，或将定性指标通过（加权）计分的方式转化为定量指标等。但需要明确的是，采取何种方式、方法分析主要疗效指标，都应该以完全契合研究目的为前提。

1.1.1 主要疗效指标与协变量 主要疗效指标常与非处理因素（如年龄等协变量、适应症亚型等亚组）密切相关，多中心临床试验的中心因素或也有关。根据不同研究目的，有时往往需要考虑对协变量的校正及亚组效应的分析。可根据协变量和结局变量的性质进行选择，例如当主要结局是定量时，通常用方差分析或协方差分析；如果主要结局是一个二元或分类变量时，则用Logistic回归；如果是时间-事件数据，则可用Cox回归。协变量的调整虽然可能会改善有效性分析从而令P值更小，但必须认识到，疗效的大小和协变量不同水平间的一致性才是考虑的重点[2]。

临床方案或破盲前的统计分析计划书中，应该明确说明纳入主要疗效分析的协变量其选择的理由。已知或预期同主要结局变量的联系，应基于前期证据（源自前期试验或其他当前试验的可能数据）和/或临床原因去证明其合理性[3]。

研究者应在试验中证实所预计的协变量是否会对主要结局产生重要影响。同时，应在分析中说明如何考虑这些协变量。对于主要疗效指标评估有影响的协变量及因素，应该有着密切的联系并采用合适的统计分析方法校正其影响[3]，尤其应该注意基线协变量（如人口学资料、疾病情况、中心效应等）对于最终疗效评价的影响。当一个校正的可能数据可疑时，建议将未经校正的分析结果作为主要依据，而将校正后的分析结果作为参考[2]。

特别是，虽然基于亚组的有效性/安全性分析往往不能提供确定性的结论，但在探索性研究中，能为下一步的研究提供重要的指导信息。不同年龄分层的亚组分析，常见于儿科探索性/确证性的中药新药临床试验，其他的亚组分析的因素，包括不同中医证型[4]等。

1.1.2 主要疗效指标的多重性 多重性可以由多个主要变量、处理的多重比较、不同时期的多次评估和/或期中分析等组成。如果可能，最好采用避免或减少多重性的方法，如确定一个关键的主要变量（多重变量）、选择关键的处理对比（多重比较）、运用综合变量如“曲线下面积”（重复测量时）等。如果在确证性试验中仍出现多重性，采用频率统计方法则需要考虑对I类错误进行调整[2,5]。

当临床试验仅设计两个处理组及一个进行统计分析的主要指标，且不涉及期中分析时，并不需要调整Ⅰ类错误α。而当试验涉及多个主要变量或设计多个处理组时，可能需要考虑多重性调整的问题，即确定如何定义消耗的问题。当一个多重检验的发生无法预知时，如果采用复杂的方法如多水平α检验等调整α，则需面对随之而来困难的结果解释，因此，目前常采用较为简便但保守的Benforroni法等，但会带来检验效能的损失[6]；如果多重检验可以预知，则可以预先确定对其的处理策略[5]。

某些时候如单个变量不足以证实有关的临床收益、一个试验带有多个相关研究目的、某些研究问题的获益证据需要多个变量支持时，可以设计多个主要变量[7]。通过不同的策略如选择最有利的结果、根据临床相关性对于多个主要变量进行编秩等，或不需进行α调整，但需要注意的是，Ⅱ类错误将被夸大，应该认真考虑多个主要变量对于Ⅱ类错误及整体研究样本量的影响[2]。

多组设计中，确证性试验首先要求控制整体的I类错误。而对于存在金标准的3组设计（阳性对照组、安慰剂组、受试药物组）、寻求固定复方（单一成分A组、单一成分B组、新复方A+B组）的有效性证据、量效关系的探索等情况时，整体I类错误的调整不是必须的[4-5]。

1.2 次要疗效指标分析 次要指标的分析结果能为主要疗效评估结论提供支持，而且不一定需要确证性结论。重要的次要疗效指标，如未经转换的量表积分、某一客观指标的实际测定值等，或也需考虑协变量及中心、亚组效应的影响。次要指标应该按统一操作标准执行，或经过同一中心实验室测定，否则其分析结论或无法提供可能的信息。

1.3 影响因素分析 除中心效应、亚组效应外，其他影响因素往往多且复杂。研究者往往仅关注其对于主要疗效指标的影响，如合并用药、合并疾病等。事实上，影响因素有时也存在交互作用，对其分析往往非常复杂，如合并用药的每次/日用量、使用次/天数等，很大程度上无法提供明确的结论。方案设计阶段对于这些影响因素的考量，更能提高统计分析的精度。

2 项目总结

当统计分析完成后，即由生物统计人员完成统计分析报告书，研究者将基于其自身的专业知识与该统计分析报告，完成临床试验的总结。

临床试验完成后，由研究者撰写《药物临床试验总结报告》[8]（简称《总结报告》）。《总结报告》是反映药物临床试验研究设计、实施过程，并对试验结果做出分析、评价的总结性文件，是正确评价药物是否具有临床实用价值（有效性和安全性）的重要依据，是药品注册所需的重要技术资料[9]。根据《药品注册管理办法》附件《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》，《总结报告》是中药新药注册资料中的第33号文件，连同其他注册文件，在申请新药注册时，由申办者向国家食品药品监督管理局提交[10]。

2.1《总结报告》的主要内容 《药物临床试验质量管理规范》（GCP）规定，《总结报告》的相关内容应与试验方案的要求一致。需要包括以下内容：1）随机进入各组的实际病例数，脱落和剔除的病例及其理由。2）不同组间的基线特征比较，以确定可比性。3）对所有疗效评价指标进行统计分析和临床意义分析。统计结果的解释应着重考虑其临床意义。4）安全性评价应有临床不良事件和实验室指标合理的统计分析，对严重不良事件应详细描述和评价。5）多中心试验评价疗效，应考虑中心间存在的差异及其影响。6）对试验药物的疗效和安全性以及风险和受益之间的关系做出简要概述和讨论[8]。

2.2 临床试验总结要点 临床试验总结要根据《临床试验方案》（包括重要环节的标准操作规程）、《统计分析报告》，从专业角度评估统计分析结论是否具有临床意义、试验过程是否严格遵循《临床试验方案》和标准操作规程，并对新药的受益风险比、卫生经济学等做出评价。

2.2.1 围绕试验目的评估统计结论的临床意义 临床试验总结应该有机地结合试验结果的统计学意义与临床意义，并对现有临床试验结果进行讨论与总结。《统计分析报告》仅提供了各项指标的数据描述与统计结果，而做试验总结的主要研究者则应该从有效性、安全性等方面做出全面、综合的判断。

1）有效性结论：临床试验总结应根据临床试验不同阶段，围绕试验目的，通过对主要、次要疗效指标的评估，从而得出探索性或确证性结论，达到试验不同阶段的有效性评价目标。

有效性评估是对统计分析结论做出临床意义上的判断，并形成相应的结论。事实上，即使统计结论有统计学意义时，如数据较集中，即便两组均数差别不大时也可能出现有显著意义的统计结论，此时应从临床意义角度进行判断，即使统计学上“差异无显著性意义”，也不能简单的判断各处理组的效应基本相同。

根据试验目的的不同，有效性结论的侧重点也不相同。探索性研究应该对结果进行全面分析，从而获得可能的倾向、线索或提示，为下一步的确证性临床试验提供线索或方向。确证性试验则应仔细分析与研究目的密切相关的主要指标及其他次要指标的临床意义，以明确其能否提供足够的证据说明受试药物的有效性。主要指标的临床意义应该直接、高度相关且可信地反映临床疗效，并能以此做出确证性结论，而次要指标则或能为主要结论提供有限的支持、解释作用，且不一定需要确证性结论。

2）安全性结论：Ⅱ期临床试验时，其试验组至少100例的样本量只能发现常见的不良反应（≥1%～10%）；Ⅲ期、Ⅳ期临床试验，可通过较大的样本进一步了解药物的安全性，能全面评估各期临床试验的不良事件/反应情况，此时的安全性结论相对而言更加全面、准确。注册前的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，在临床试验总结时应综合评估。

安全性结论不仅要描述药物可能的使用方法、回顾药品的总体安全性，也应特别注意那些造成药物剂量改变、其他治疗介入的时间、危重不良事件、停药、死亡的事件。同时也应确认任何有较高危险性的患者（组）。对于特别脆弱但可能数量较少的人群，如儿童、老年人、药物代谢和排泄有障碍者等，也应受到特别的关注[2]。

2.2.2 完整描述试验流程，阐明试验结论的科学基础和真实可靠性 临床试验总结不仅要对试验结果进行分析，还需重视对临床试验设计、试验管理、试验过程、试验结果进行完整表达，以阐明试验结论的科学基础，对药物临床效应做出合理评价。一个设计科学、管理规范的试验只有通过科学、清晰的表达，它的结论才易于被接受。《总结报告》的撰写表达方法、方式直接影响着受试药品的安全性、有效性评价[9]。

2.2.3 做出新药受益风险比和卫生经济学评价临床试验总结应在现有结果（有效性、安全性、风险-效益关系）的基础上，清楚地说明方案设计时没有预料的发现（往往是关于安全性的），讨论其临床相关性、重要性及潜在的风险/收益，并提供可能的注意事项（针对任何有较高危险性的个别患者或患者群），以及说明对进一步研究的启示（如果有的话）。对于其他方面，如用药方便程度等临床适用性、成本-效应关系等卫生经济学评价，如果有的话也应加以说明，作为药物申请注册的佐证。中药研究可探讨中医药理论对临床疗效和安全用药的指导作用，提倡进行证候疗效和疾病疗效的相关性分析[9]。

2.3 《总结报告》体例 《药物临床试验总结报告》的表达方法、方式，直接影响其结论的被接受度。为此，国际国内相关法规和技术规范均对中药、天然药物临床试验/中医药临床研究《总结报告》的结构和内容（体例）提出了具体要求。

2.3.1 《多中心总结报告》 国际上，各国药监部门对于临床研究报告的体例要求，多遵循1995年发布的ICH E3文件《临床研究报告的结构与内容》。其简要的架构和内容包括但不限于：标题封面、试验方案纲要、目录、缩写和术语定义、引言、研究计划描述、受试者和治疗、药代/药效（Ⅰ期）或有效性评价（Ⅱ～Ⅳ期）、安全性评价、结论、参考文献、统计表格与图表、附录等[2,11]。

在国内，2002年出版的《中药新药临床研究指导原则（试行）》中专设“临床试验总结报告的撰写”一章[12]。2005年的《中药、天然药物临床试验报告撰写原则》参考了ICHE3（1995年）及国内有关法规和技术要求，建议临床试验总结报告应包括[9]：1）报告封面：要求符合药品注册申请资料形式。2）签名页：包括总结报告题目、主要研究者对于总结报告的声明及主要研究者、统计负责人、总结报告执笔者的签名和日期。3）报告目录：包括各章节、附件、附表的编号、页码等。4）缩略语表：要求同《统计分析报告书》。5）伦理学声明：确认试验的实施符合《赫尔辛基宣言》及伦理学原则，并提供伦理委员会构成、讨论纪要、批准试验的情况，同时描述及时获取受试者知情同意的手段与方式。6）报告摘要：通常不超过1500字，依次既要概述试验题目、临床研究批准文号、主要研究者和临床研究单位、试验起止日期、试验目的及观察指标、受试药物的功能主治、试验总体设计、受试人群、给药方案、评价标准、统计分析方法或模型、基线可比性情况、各处理组疗效结果（主要、次要疗效指标）、各处理组安全性结果（包括不良事件及严重不良事件等）、整体结论（有效性和安全性）。7）正文内容：基本框架同临床试验方案类似，依次包括试验题目、前言（包括研发背景、研发批号等）、试验目的、试验方法（包括试验设计、随机化设计、设盲水平、研究对象、对照方法及依据、治疗过程、疗效评价指标与方法、安全性评价指标与方法、质量控制与保证、数据管理、统计学分析等）、研究结果、讨论、结论、参考文献、附录等。其中，研究结果大致同《统计分析报告书》相应部分，可有相应删减，但应有疗效性小结、安全性小结。

特别的是，随机化的相关内容应该详细阐明，至少应该包括：1）随机的形式：如采取的是分层随机还是中央随机。2）随机的方法：如采取的简单随机、区组随机（应用最广泛）还是动态随机（往往需要中央随机系统支持），及随机方法实施的手段（如采用 SAS、SPSS、Stata等统计软件及其版本）。3）随机的执行：需要明确定义执行随机化的人群、实施对随机方案的分配隐藏，同时选用的合适的随机化操作手段（如中央随机系统）[1]。

2.2.2 《分中心小结表》 基于对多中心试验的不同理解，即在多个中心进行的多个试验的汇总，还是一个试验在不同的多个中心进行，2002年出版的《中药新药临床试验指导原则（试行）》建议分别制作临床试验总的总结报告及各临床研究参加单位的《分中心总结报告》，且各《分中心总结报告》也需要分析并得出结论[12]，2005年撰写的《中药、天然药物临床试验报告撰写原则》提出在撰写《多中心总结报告》的同时，各中心仅需提供《分中心小结表》[13]。目前，多中心试验是一个试验在多个中心操作的认识已经得到公认，在试验设计、例数估算等均按照一个试验进行，因此，过去沿用的《分中心总结》已经被《分中心小结表》所取代。

《分中心小结表》以表格的形式提供，着重反映临床试验质量控制及安全性观察等方面的情况[13]。其主要内容包括：临床试验题目、临床试验批件号及批准日期、药品注册申请人、临床试验机构及专业名称、本中心试验负责人姓名及职务职称、参加试验人员（提供姓名、职称、所在科室、研究中分工等信息）、伦理委员会名称及项目伦理委员会批准日期、第一个受试者入组日期、最后一个受试者结束随访日期、试验计划入组受试者数、筛选人数、随机化/入组人数、完成试验人数、未完成试验人数、受试者入选情况一览表（需提供所有签署知情同意书的受试者编号或姓名缩写、知情同意日期、筛选失败原因、入组日期、药物编号、未完成试验者的中止原因与日期）、主要数据的来源情况（说明与临床疗效、安全性相关的主要指标的设定依据、说明采集数据的仪器、检测方法、实验室和正常值范围）、试验期间盲态保持情况、严重和重要不良事件发生情况（如有，提供发生严重和重要不良事件受试者情况及与试验药物的关系判断）、临床研究监查情况、委派临床试验监查员单位、监查次数及监查质量评价、主要研究者的评论（本中心主要研究者对本项临床试验的质量控制和试验情况做出评论，并对试验结果的真实性做出声明）、本中心主要研究者签名及日期、本中心临床试验机构管理部门审核意见（盖章、日期）等。

3 成果发表

临床研究结果的公开，除提交药品注册管理部门外，通过相关论文的发表也越来越受到临床试验申办方/发起者的重视。

一般而言，临床试验结果发表的时间节点、文章署名等，在临床试验方案中已预先约定。目前，多中心临床研究结果论文的撰写多由协调研究者及主要研究者、申办方共同完成，有时多中心临床试验的部分研究结果也以某中心主要研究者的名义发布。无论谁作为文章的署名者，该结果的发表均应获得该临床试验审办方某种形式的同意。事实上，出于多种原因，申办者作为发表偏倚重要的来源之一，往往缺乏发布阴性结果的动力[14]。

在全球临床试验透明度增加的大前提下，各国临床试验的注册与结果公开已经成为大趋势。2004年国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）对临床试验论文的注册提出要求。自2007年开始，为了促进临床试验透明化，美国FDA（食品药品监督管理局）通过的FDAAA 801条款对临床试验注册与结果公开正式作了强制性的法律规定[15]。

GCP要求申办者、研究者在共同设计并双方同意的临床试验方案中述明结果报告、发表论文方式等方面的职责及分工。2007年，中国也开始通过中国临床试验注册中心提供国内的新药临床试验的注册[16]。

国际多数杂志社承认世界卫生组织（WHO）领导、制订并实施的以临床试验报告的统一标准（CONSORT）为代表的临床试验报告规范[17]。2007年发布才CONSORT for TCM更适应于中药新药临床研究的发表[18,19]，而最新的CONSORT 2010对于部分内容做出了调整[17-21]，并发展了很多的扩展版[18-22]。

4 小结

总体而言，无论出于何种目的，对于相关法律法规的了解[7,10,23]、评价方法的准确采用，都必不可少[23]。尤其对于投入大量成本、以药品注册生产批件最终目的的新药临床研究而言，应在遵循相应法律法规的前提下，更好的完善总结报告如伦理原则、效应评价等技术细节[8,12,24-29]。

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