胃癌的分子靶向治疗

姚姝彦 张 青 吉兆宁

皖南医学院，安徽芜湖 241000

胃癌已经成为全球最常见的恶性肿瘤之一，胃癌的发病率在发达国家位于第2位，但在我国胃癌的病死率居恶性肿瘤的首位[1]。大多患者早期自觉症状不明显,又因为目前缺乏全面的胃癌早诊筛查体系，多种原因导致大多数患者确诊时临床分期已较晚，甚至丧失了手术的机会，放化疗疗效不佳。随着对胃癌的分子生物学的不断深入的研究，出现了分子靶向药物，不仅提高了疗效，而且还减少了药物的副作用，让晚期胃癌的治疗进入了一个崭新的时期，分子靶向药物与传统的肿瘤治疗方法如放疗，化疗联用，在一定程度上可以提高晚期患者的生活质量。靶向治疗的药物有较强的特异性，针对特定靶点的肿瘤细胞，现阶段的靶向治疗，按照药物的作用机制，主要包括抗血管生成因子、表皮生长因子受体抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、细胞凋亡促进剂、细胞周期抑制剂等。

1 抗血管生成因子

在肿瘤血管的生成过程中，VEGF起着重要的作用，抗VEGF的生成已经成为一个重要的靶点近几年来被学者所广泛关注，Folkman分析当肿瘤体积超过2 mm3，肿瘤缺乏单独血供时，肿瘤细胞此时便可以分泌多种促血管生成的细胞因子，使得肿瘤发生浸润及转移。目前研究所知作用最强的促血管内皮生成的细胞因子-血管内皮生长因子。在一项胃癌患者的研究中，发现VEGF的高表达或其在血浆中的浓度和胃癌的血管侵犯及肝脏、淋巴结、腹膜转移呈现一种明显的相关性[2]。

贝伐单抗（Bevacizumab）是一种抗VEGF的单克隆抗体，主要通过与VEGF特异性结合来阻断VEGFR受体的活化，进而抑制肿瘤区域新生血管的形成。采用贝伐单抗联合顺铂和依立替康的治疗方案对进展期胃癌及胃食管癌患者进行临床试验，结果显示，23名患者中评价PR占61%[3]。IMC-1C11是一种抗VEGFR-2的嵌合抗体，通过与VEGFR-2细胞外区域进行特异地性的结合，并且同时阻止VEGF激活VEGFR-2，最终可以达到的抑制新生血管形成的效果。Posey等[4]将IMC-1C11进行结直肠肝转移的l期临床治疗，研究表明，IMC-1C11虽然没有明显的不良反应，但是单纯使用IMC-1C11的抗肿瘤未能达到理想效果，提高抗肿瘤效果可考虑联合其他抗血管药物或者可以长期用药。

2 表皮生长因子受体抑制剂

EGFR是一种跨膜糖蛋白，EGFR通过信号转导通路在肿瘤细胞的增殖、侵袭及新生血管形成等方面有着重要作用。研究显示，EGFR高表达的胃癌患者预后较差，提示EGFR可以作为判断胃癌患者预后的重要指标之一[5-6]。

2.1 抗EGFR单抗

具有代表性药物如西妥昔单抗，它可以通过与EGFR细胞外区域进行特异性结合，最终阻断配体诱导的EGFR酪氨酸激酶的活化。一旦西妥昔单抗与EGFR结合后，不仅可以发挥竞争性抑制作用，而且可以触发受体发生内吞及降解，通过这两种作用机制都可以阻断EGFR的信号通路转导，以致抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭以及新生血管的形成。在Ⅱ期临床试验[7]中一系列西妥昔单抗联合标准化疗的明确显示了抗体附加的临床获益。

2.2 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

代表药物如吉非替尼、拉帕替尼等。针对Her-2阳性胃癌患者LOGIC采用了XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）加或不加拉帕替尼进行治疗[8]。

2.3 抗HER-2单克隆抗体

代表药物曲妥珠单抗，一种人源化的抗HER-2单克隆抗体，可以与细胞表面的HER-2受体进行特异性的结合，抗HER-2单克隆抗体具有明显抗肿瘤的活性，已在体内和体外的胃癌模型临床前研究中得到了证明[9]。

3 基质金属蛋白酶抑制剂

金属蛋白酶（MMPs）可以诱发肿瘤血管形成的开关机制，新一代人工合成的MMPs抑制剂-马立马司他（Marimastat，BB2516），可以通过与MMP含锌离子进行可逆性的结合，最终抑制其活性，在一项随机双盲安慰剂对照的临床实验中[10]，显示生存率有所提高。

4 细胞凋亡促进剂

细胞凋亡在肿瘤的发生、发展中起着重要的作用，细胞凋亡与肿瘤的发生及进展有着密切的关系，凋亡是肿瘤机制研究领域里的一个热点。硼替佐米（PS-341，bortezomib）是一种可逆性蛋白酶体抑制剂，硼替佐米曾应用于骨肉瘤的治疗较多，现有一项临床试验将硼替佐米应用于晚期胃癌的治疗中，副作用较多，常见的副作用主要包括血液系统影响如贫血、血小板减少，胃肠道反应如恶心、呕吐、便秘等。

5 细胞周期抑制剂

细胞周期中，起主要调节作用的有细胞周期素，细胞周期素依赖性的蛋白激酶抑制剂，细胞周期素依赖性的蛋白激酶。细胞周期素依赖性的蛋白激酶抑制剂- flavopiridol，其在临床的应用较早且已经取得了一定的疗效，近些年来，细胞周期素依赖性的蛋白激酶抑制剂成了学者广泛研究的热点。Thomas et al[11]在一项I期临床研究中采用了flavopirido治疗方案，结果显示，38例晚期胃癌患者入组进行临床研究，其中有远处转移的进展期胃癌患者中1例获得了CR，无病生存时间超过了48mo。

6 其他靶向治疗

组蛋白去乙酰化酶的抑制剂（HDACIs），蛋白乙酰化转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一对具有相互拮抗功能的蛋白酶，主要负责组蛋白乙酰化和去乙酰化。HDAC主要是在调控基因的过程中发挥关键性作用的一种蛋白酶，研究已经证实其功能的异常与肿瘤的发生和发展有着重要的关系。

胃癌的分子靶向治疗是现代胃癌治疗的研究热点，为晚期胃癌的治疗提供了新的思路，与传统的化疗比较，分子靶向治疗更有针对性，同时对机体正常的细胞毒性较小，还可以一定程度减轻患者治疗过程中的痛苦，通过这些靶向药物使得胃癌的药物治疗逐渐进入了一个高效与低毒的时期。同时，分子靶向治疗有较好的治疗前景，对晚期胃癌患者生存率的提高有一定的疗效，给胃癌患者带来了希望。

[1]孙秀娣，牧人，周有尚，等.中国胃癌死亡率20年变化情况分析及其发展趋势预测[J].中华肿瘤杂志，2004，26（1）：4-9.

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[4]Posey JA，Ng Tc，Yang B，et al.A phase I study of anti-kinase insert domain-containing receptor amibody，IMC-1C11，in patients with 1iver metastases from colorectal carcinoma[J].Clin Cancer Res，2003（9）：1323-1332.

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[6]Lieto E，Ferraraccio F，Orditura M.Expression of vascular endothelial growth factor（VEGF）and epidermal growth factor receptor（EGFR）is an independent prognostic indicator of worse outcome in gastric cancer patients[J].Annals of surgical oncology，2008，15（1）：69-79.

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[10]Bramhall SR，Hallissey MT，Whiting J，et al.Marimastat as maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer：a randomised trial [J].Br J cancer,2002，86（12）：1864-1870.

[11]Thomas JP，Tutsch KD，Cleary JF，et al.Phase I clinical and pharmacokinetic trial of the cyclin-dependent kinase inhibitor flavopiridol[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2002，50：465-472.