心外膜脂肪与冠心病的临床研究进展

秦秀娇 闫百灵 赵慧颖 (吉林大学第一医院心血管中心，吉林 长春 3002)

血脂异常是冠心病最重要的危险因素，脂肪组织不仅是传统意义上的能量储库，而且还是体内最大的内分泌器官。脂肪组织可分泌脂联素、瘦素、抵抗素、TNF-α、IL-6、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、单核细胞趋化因子(MCP-1)等众多的脂肪细胞因子及蛋白，其中许多因子与动脉粥样硬化的发生和发展密切相关。内脏脂肪组织增加已被公认为是动脉粥样硬化性疾病和代谢综合征的一个重要危险因素。而心外膜脂肪(EAT)作为沉积在心脏周围特别是围绕在冠状动脉周围的内脏脂肪近年来也日益引起人们的关注，越来越多的研究表明其与冠心病相关。

1 心外膜脂肪组织的解剖概述

心外膜脂肪位于心肌和心包脏层之间，是与内脏脂肪同起源于内脏中胚层的棕色脂肪组织。它在不同的种属分布不同，丰富存在于豚鼠、兔、大型哺乳动物和人类中，但在实验室的大鼠和小鼠中很少或没有。在成年人心脏中，心外膜脂肪覆盖了80%的心脏表面，主要位于右心室，特别是沿着右心室游离壁前壁和左心室尖部，因为没有特殊的筋膜结构将其分开，心外膜脂肪和心肌成分之间有密切的联系，他们由同一冠脉供血。心外膜脂肪数量占全身脂肪重量的0.02%。心外膜脂肪量和总脂肪量无关，因此体重指数(BMI)不是心外膜脂肪厚度主要的决定因素〔1〕。基因可能为其决定因素之一，但肥胖却大大增加其风险。

2 心外膜脂肪组织的生化特性

心外膜脂肪与其他脂肪库相比，脂肪细胞体积最小、蛋白含量高、葡萄糖利用率低，质量不易减轻，游离脂肪酸合成和分解的速率也明显高于其他脂肪仓库;但与脂质代谢有关的一些关键酶，脂蛋白脂酶、硬脂酰辅酶A、去饱和酶和乙酰辅酶A羧化酶的表达较低，它还能缓冲冠状动脉因动脉搏动和心脏收缩引起的扭转，促进冠状动脉重塑。

心外膜脂肪的代谢和其他脂肪库的不同，表明它有更独特的调节方式。在年轻的成年豚鼠中，游离脂肪酸的合成、释放和衰减率相应于儿茶酚胺而变化。一方面，心外膜脂肪可以捕获和储存血管内游离脂肪酸，在冠状动脉内游离脂肪酸增加过程中，保护心肌细胞免于暴露于高浓度的游离脂肪酸，在心肌和局部血管床之间起缓冲作用，能保护心脏对抗过高的脂肪酸水平，避免其干扰心脏的电生理活动，造成严重的心律失常。另一方面，心外膜脂肪的高脂肪分解活性可使其成为心肌细胞的能量储备源，以满足心肌能量需求的增加，特别是在缺血条件下〔2〕。心外膜脂肪组织的高分解可能归因于内脏脂肪组织中胰岛素的抗脂肪分解效应下降和β-肾上腺能受体活性的增加，特别是 β3 受体〔3〕。

3 心外膜脂肪组织中脂肪因子与冠心病的关系

除了具有传统意义上能量储库的作用，脂肪组织还产生许多影响能量代谢、免疫和血管炎性反应的生物活性分子，统称为脂肪因子，通过旁分泌或滋养血管分泌的途径作用于冠状动脉壁。这些因子包括TNF-α、白细胞介素(IL)、抵抗素(resistin)、MCP-1、瘦素(leptin)、脂联素(adiponectin)、PAI-1、血管紧张素原(AGT)和内脂素(visfatin)等。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。TNF-α是多能的细胞因子，是影响非酯化脂肪酸代谢和心肌收缩力急性反应阶段的关键介质〔3〕。抵抗素是近来识别的脂肪细胞因子，可链接肥胖与炎性反应，增加冠心病的危险性〔3〕。单核细胞趋化蛋白-1通过促进单核细胞/巨噬细胞向动脉粥样斑块局部聚集，诱导慢性炎症、血管平滑肌增殖，导致动脉斑块不稳定甚至破裂及心血管临床事件的发生〔4〕。PAI-1和ANGⅡ在纤溶和血栓形成通路中有重要作用。脂联素是一种富含在循环系统具有改善血管功能、抗炎和抗动脉粥样硬化的多分子蛋白〔5，6〕，脂联素的表达仅限于脂肪组织，但矛盾的是，其可减少肥胖。目前虽然没有证实是哪种脂联素具有最高的生物活性，但可以明确的是冠心病患者的心外膜脂肪中脂联素水平显著低于非冠心病患者〔7〕。脂联素在心外膜脂肪组织中的表达与性别相关，在女性中的表达高于男性，其相关性强于一些炎性变化类型的存在。这也可解释为什么冠心病危险中存在性别差异〔8〕。瘦素作为人们熟知的脂肪因子之一，可以促进血管内皮细胞和泡沫细胞增生、促进血管平滑肌细胞增殖和迁移;增加内皮细胞中内皮素-1及单核细胞趋化蛋白-1的产生;增加氧自由基的生成，还可促血小板聚集和动脉血栓形成。尽管有些研究表明瘦素可以引起血管扩张，但这种扩血管效应仅在非常高的浓度下才被观察到，在生理甚至病理状态下都很难达到。尽管与内脏脂肪相比，瘦素主要在皮下、心脏旁脂肪中表达，但是由于心外膜脂肪解剖上临近冠脉，它产生的瘦素对冠脉粥样硬化的影响也是不容忽视。内脂素能诱导内皮功能紊乱，刺激血管平滑肌细胞增殖;还可促炎、增加斑块不稳定性，从而加剧冠心病的进展。

Moreno等〔9〕发现局部缺血引起相应的各种氧自由基产生增加，来源于心外膜的脂肪因子可以通过旁分泌进入血管内膜启动炎症反应，进而引触发脉粥样硬化。单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)吸引更多的具有炎性分泌功能的淋巴细胞和巨噬细胞推动了炎症反应。并伴随着抵抗素、AGT和PAI-1等重要炎性、纤溶和血栓形成的介质表达增高。在冠状动脉外膜和动脉粥样硬化病变的周围也发现了相似的炎性浸润反应。脂肪组织释放炎性介质，如TNF-α，能导致血管炎症的扩大，通过凋亡使斑块不稳定和新生血管形成。相对于纤维钙化或无粥样硬化的冠状动脉，更多数量和浓度的巨噬细胞聚集在有脂质核的粥样硬化的冠状动脉外膜周围脂肪中。内毒素、MCP-1、IL-1β或氧化低密度脂蛋白(LDL)在外膜周围的存在，促使炎性细胞渗入动脉壁、冠状动脉痉挛或血管内膜病变。从冠状动脉周围组织产生的生物活性分子改变了动脉的炎症动态平衡、调节血管和心肌功能。缺乏心外膜脂肪或由心肌桥隔断的冠状动脉节段可免受脂肪对冠状动脉粥样硬化的影响。当然起源于心外膜脂肪组织炎性反应也存在一定的益处，例如，刺激血管生成反应和在冠状动脉阻塞的冠心病患者中发展侧支循环。Hirata等〔10〕发现，与非冠心病患者相比冠心病患者心外膜脂肪组织中巨噬细胞的浸润明显增强，而在周围脂肪组织中巨噬细胞和细胞因子的变化没有显著的差异，提示心外膜脂肪与冠心病有密切的联系。冠心病患者的心外膜脂肪较非冠心病患者IL-6的表达升高，并且随着受累冠脉数量的增多，心外膜脂肪中IL-6的表达升高，加速炎症反应的进展，引起冠状动脉粥样病变，最后导致冠心病的发生。Silaghi等〔11〕指出与非冠心病患者相比较，冠心病患者心外膜脂肪中起源于巨噬细胞的肾上腺髓质素与1型11β-羟基类固醇脱氢的免疫活性和基因表达明显增高，肾上腺髓质素是一种很强的扩张血管剂，能促进新生血管生成，在心脏缺血的早期发挥重要的代偿作用，但晚期亦会导致斑块的不稳定，促发不良事件的发生。

4 心外膜脂肪在预测冠心病中的手段

综上所述，心外膜脂肪与冠心病密切相关，可作为冠心病的危险标志。而其检测方法有MRI、CT、超声心动图。心脏超声的优势在于易操作和费用，但也存在许多局限性，譬如不同的种群和人群，心外膜脂肪的厚度存在差异，且其在心脏不同部位分布无规则，因此制定冠心病高危的脂肪厚度的阈值会不同;心外膜脂肪与心肌成分之间无类此筋膜的结构，相对低回声区相似，所以测量是会有误差。CT同样可以用于心外膜脂肪组织的测量，其重复性更优越。而作为测量EAT的金标准MRI，可将心脏分为一系列短轴切片，追溯每个切片上的心外膜脂肪，把图像整合，通过校正了的Simpson规则计算其体积〔12〕，但因其昂贵的价格及花费的时间不能作为筛查的首选。总之，对心外膜脂肪的测量及评估要结合临床实际。

5 结语

在冠心病发生发展中心外膜脂肪组织起着举足轻重的作用，它所分泌的脂肪因子的失衡在病理情况下影响代谢的平衡，从而促进了冠心病的发生发展，故可作为预测冠心病的又一新标志，但是目前关于心外膜脂肪细胞的研究较少，所提供的证据远不能阐明心外膜脂肪组织与心脏的形态学和功能在解剖学和临床上的联系，且有些新的因子与冠脉粥样硬化的关系尚无定论，它们影响冠脉粥样硬化的机制尚待深入研究。

1 Iacobellis G，Assael F，Ribaudo MC，et al.Epicardial fat from echocardiography：a newmethod for visceral adipose tissue prediction〔J〕.Obes Res，2003;11(2)：304-10.

2 Pond CM.The contribution of wild animal biology to human physiology and medicine：adipose tissue associated with lymphoid and cardiac tissues〔J〕.Ecoscience，2003;10(1)：1-9.

3 吴锦丹，沈 捷，马向华.β3-肾上腺素能受体基因变异对2型糖尿病和胰岛素抵抗发病机制的研究进展〔J〕.医学研究生学报，2007;20(9)：982-4.

4 Braunersreuther V，Mach F，Steffens S.The specific role of chemikines in atherosclerosis〔J〕.Thromb Haemost，2007;97：714-21.

5 Thureson-Klein A，Stijarne L.Ultrastructural features of mast cells in human omental veins〔J〕.Blood Vessels，1979;16(6)：311-9.

6 Takaoka M，Suzuki H，Shioda S，et al.Endovascular injury induces rapid phenotypic changes in perivascular adipose tissue〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2010;30(8)：1576-82.

7 Iacobellis G，Pistilli D，Gucciardo M，et al.Adiponectin expression in human epicardial adipose tissue in vivo is lower in patients with coronary artery disease〔J〕.Cytokine，2005;29(6)：251-5.

8 María JI，Sonia E，Roberto P，et al.Gender differences in adiponectin and leptin expression in epicardial and subcutaneous adipose tissue.Findings in patients undergoing cardiac surgery〔J〕.Rev Esp Cardiol，2006;59(12)：1252-60.

9 Moreno PR，Purushothaman KR，Fuster V，et al.Intimomedial interface damageand adventitial inflammation is increased beneath disrupted atherosclerosis in the aorta：implications for plaque vulnerability〔J〕.Circulation，2002;105：2504-11.

10 Hirata H，Tabata M，Kurobe H，et al.Coronary atherosclerosis is associated with macrophage polarization in epicardial adipose tissue〔J〕.J Am Coll Cardiol，2011;12：248-55.

11 Silaghi A，Achard V，Paulmyer-Lacroix O，et al.Expression of adrenomedullin in human epicardial adipose tissue：role of coronary status〔J〕.Am J Physiol Endocrinol Metab，2007;93(5)：E1443-50.

12 Fluchter S，Haghi D，Dinter D，et al.Volumetric assessment of epicardial adipose tissue with cardiovascular magnetic resonance inaging〔J〕.Obesity，2007;15(4)：870-8.