眼部剂型研究进展

李 骄 梁丽娜

眼睛特殊的生理结构限制了很多眼部给药剂型的临床应用。最常见的眼部给药剂型是滴眼剂和眼膏剂〔1〕，因其使用方便，容易被患者接受。然而常规的滴眼液有滞留时间短、生物利用度低等缺点，只有不足5%的药物能够透过角膜到达眼内进而发挥治疗作用〔2〕，绝大部分药物则被浪费；而且眼膏剂还容易引起雾视。为此，眼部给药系统（Ocular delivery system）旨在研究各种新技术、新方法来提高眼部给药的生物利用度且提供更好的持续、控释给药，进而改善药物疗效，增加临床用药的安全性和病人的顺应性。

1 凝胶制剂

1.1 生物黏附型凝胶

一般常以亲水性高分子材料为载体，这类载体大多数使用生物粘附性材料，能够增加制剂的粘度，和眼部基底膜充分结合，从而延长了药物的滞留时间，提高了生物利用度〔3〕。所使用的高分子材料通常有羟丙纤维素（HPC）、聚丙烯酸类（PAA）、聚乙烯醇（PVA）、聚半乳糖醛酸（PLA）、木质葡聚糖（xyloglucan）、高分子量聚乙二醇（PEG）、葡聚糖（Dextrans）等。张宁等〔4〕采用了羟丙甲基纤维素（HPMC）制备氟啶酸眼用凝胶。羟丙甲基纤维素的加入，有效增加了制剂的粘度，滴入眼部之后，与角膜前的粘糖蛋白相结合，延长药物在眼部的滞留时间。这些高分子材料的加入，虽然能够增大制剂的粘度，但是也由于粘度的增大，可能会引起眼部的不适，还容易导致剂量不易控制。

1.2 即型凝胶

眼用即型凝胶，又称为原位凝胶〔5〕，通常是低黏度的高分子溶液剂，它的形成机制是利用高分子材料对于外界刺激的响应，从而使高分子材料在生理条件下发生分散状态或者构象的可逆的变化，完成由溶液向凝胶的转化。目前，这类制剂按照其所用基质的不同分为3类：温度敏感型、pH敏感型、离子强度型等。

1.2.1 温度敏感型：该型凝胶在温度改变的时候，可以导致聚合物的物理状态发生改变，在冷藏或室温条件下为溶液状态，当温度升高到33～37℃时即形成凝胶〔6〕。常用的载体有泊洛沙姆（poloxamer）、甲基纤维素和智能水凝胶TM。赵亮〔6〕等用丹参温度敏感型眼用凝胶治疗眼底病、眼外伤、青光眼及慢性炎症性眼病等。通过壳聚糖的加入，基质的胶凝温度和生物黏附力都逐渐升高，凝胶溶蚀现象显著加快，改善了以泊洛沙姆为基质的原位凝胶的流变学性质。

1.2.2 pH敏感型：该型凝胶在pH＜5的时候不能形成凝胶，当其与泪液（pH7.2～7.4）接触几秒之内即形成凝胶〔7〕。 常用的载体有邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、聚卡波非、交联丙烯酸及卡伯波、聚丙烯酸树脂类和PVP，聚合物的浓度高达30%。如果在形成原位凝胶时单独使用卡伯波则需要其较高的浓度，所制备的滴眼液对眼部有刺激。该类型的凝胶已用于作胰岛素的眼部给药〔8〕。国内也已经有多家研制单位申报此类制剂的临床研究，如葛根素眼用即型凝胶、氟康唑眼用即型凝胶等〔9〕。

1.2.3 电解质引发型：当一价或二价阳离子存在的时侯，制剂水溶液会形成凝胶〔10〕。理想载体为低乙酰化结冷胶和海藻酸，在水溶液中形成阴离子多糖，在离子浓度增加时形成凝胶，聚合物的浓度不高。由低乙酰化结冷胶制成的等渗中性溶液（商品名Gelrite）对眼部没有不适感，维持药效达20 h〔11〕。海藻酸盐是离子敏感型凝胶的典型代表，是一种天然的聚合物，当与二价阳离子比如钙离子接触时立即形成凝胶。人眼中氯化钙的浓度为0.008%（w/v），足以使海藻酸盐胶凝。

2 胶粒制剂

胶粒系统眼用制剂主要有脂质体、纳米粒和微乳〔12〕，能够增加药物的靶向作用，提高药物眼部生物利用度，免于受到酶的降解，因为黏度低，可以滴眼液的形式给药，并且作为药物贮存，能够延缓释药。

2.1 脂质体

脂质体的组成材料为磷酯双分子层膜，类似于生物膜，容易与生物融合，促进药物对于生物膜的穿透性，所以药物的跨角膜转运效率比较高〔13〕。通过不同的制备方法，制成脂质体的粒径为0.02～5.00 μm，滴入眼部没有异物感，不会影响眼睛的正常生理功能。脂质体还有良好的角膜通透性、生物相容性和降低毒性反应、缓释、无免疫原性等诸多优点〔14〕。水溶性药物和脂溶性药物都可制成脂质体。眼用脂质体一般要采用黏度诱导剂，方便提高病人顺应性，也可以根据需要加入适量的抗氧剂，防腐剂等附加剂。

近年来，脂质体包裹的抗青光眼、抗感染、免疫抑制药物和单克隆抗体用于眼表给药，还有应用脂质体载药进行结膜下、玻璃体内注射，不仅延长了药物的眼内滞留时间，提高了疗效，而且大大降低了这些药物原有制剂眼内注射所引起的毒性反应〔15〕。 Fishman 等〔16〕采用双向玻璃体内注射氟尿嘧啶脂质体，不仅提高了眼内药物水平，而且减慢了周围组织的清除作用。

目前，脂质体存在的主要问题是载药量低，泄漏快，体内不稳定，储存期短及成本较高且无菌化生产困难等，限制了脂质体的进一步发展。虽然已经有大量关于眼用脂质体的研究报道，但是仍然没有商业化的产品问市〔17〕。

2.2 纳米粒

纳米粒是指将药物包封于载体材料中形成的固状胶态粒子,直径为10～1 000 nm，分为纳米囊和纳米球两大类。聚合物材料主要为聚氰基丙烯酸烷酯，聚乳酸/羟乙酸共聚物，邻苯二甲基醋酸纤维素，甲基丙烯酸酯，聚己内酯等。纳米粒能提高药物在眼部的滞留时间，起到缓释的作用。体内试验显示〔18〕，采用离子化凝胶技术制备的壳多糖包衣的环孢素A纳米粒，眼部给药48 h后，在兔眼外部组织（如角膜和结膜）仍可检测到环孢素A，而且处于治疗浓度水平，显著高于环孢素A的混悬液和环孢素A壳多糖溶液剂。纳米粒还可以选择性地粘附于炎症的角膜组织表面，因而有一定的靶向作用〔19〕。但与脂质体一样，也存在稳定性差、成本高、无菌化困难以及粒径和药物释放速度难控制等问题。

2.3 微乳

微乳是一种热稳定的乳剂，粒径在10～1 000nm之间〔20〕。一般眼用乳剂为O/W型，用于难溶性药物十分有利。常用的微乳载体主要是非离子化的表面活性剂，如泊洛沙姆、聚山梨酯、PEG和泰洛沙泊等。因为载体有不良反应，所以微乳的载体要控制在质量分数为5%之内。但是乳剂的主要问题是乳滴大小难以控制、无菌化标准、长期稳定性差以及表面活性剂导致的毒性等。美国食品药品监督管理局（FDA）于2002年12月批准环孢素眼用乳剂为荷负电的眼用乳剂，用于治疗干燥性角结膜炎引起的干眼，Ⅱ期和Ⅲ期临床研究结果表明，能显著改善中、重度干眼患者的症状。空白眼用乳剂（商品名为 Refresh EnduraTM）也获 FDA 批准上市〔21〕，亦用于治疗轻度和中度的干眼患者症状。

3 微球

微球是将药物包裹在微米级的聚合物粒子中，粒径比纳米粒大，眼部给药的微球粒径一般不得超过10 μm〔22〕。制备微球的聚合物应具备生物可降解、生物相容和生物黏附等特性，常用的有聚乳酸（PLA）、PLAP/PLGA、PECL，壳聚糖、明胶、海藻酸、白蛋白等。已经有甲泼尼龙与透明质酸乙酯、阿昔洛韦壳聚糖、毛果芸香碱白蛋白等眼用药物微球的报道。然而微球在提高眼部生物利用度的同时，因为其粒径较大会降低病人的耐受，而且无菌微球的大规模生产困难，成本较高〔23〕。

4 眼部植入剂

植入剂是将药物与高分子材料混合制备成一定制剂或装入微型装置中，通过手术植入到眼部，使得药物缓慢、持续的释放。德国Chiron Vision公司1996年获FDA批准的专利药vitrasert是目前唯一上市的用于治疗AIDS引起的巨细胞病毒性视网膜炎的PIDD制剂〔24〕。由于植入剂在眼部停留的时间较长，有的甚至长达数年，所以无菌要求非常严格；而且为了避免眼部排斥，应该尽量采用无毒的可生物降解的高分子材料。

5 展望

眼部给药系统的研究发展对眼部疾病的治疗具有非常深远的意义。但是由于制剂的稳定性差、无菌化困难，不利于工业化大生产〔25〕，并且有些剂型使用不便，不易为病人所接受等原因，许多给药方法和制剂类型只是停留在试验阶段，真正应用于临床的较少。因此，开发研究更有效的给药方式和剂型还需进一步的努力探索。

[1]毕殿洲.药剂学[M].4版.北京:人民卫生出版社，1999：279.

[2]Sehoenwald RD.Ocular Pharmacokinetics[M].//Zimmerman TJ.Textbook of Ocular Pharmacology.New York：Lippincott-Raven Publishers，1997：119-138.

[3]王志钢.眼用凝胶剂研究进展[J].中国执业药师，2012，9（10）：33-36.

[4]张俊杰，谢雷克，赵宁民，等.氟康唑原位胶化滴眼液眼内药代动力学研究[J].药学学报，2000，35（11）：825.

[5]Zhang N，Zhong H Y，Tang R C.Study on flumark，sustained-release ophthalmic gel and on the release[J].Guangdong Pharmaceatical Journal，2005，15（4）：28-30.

[6]Edsman K，Carlfor J，Pertsson R.Rheological evaluation of poloxamer as an in situ gel for ophthalmic use[J].Eur J Pharm Sci，1998，6（2）：105.

[7]赵亮，苏畅，刘蒙蒙.丹参热敏型眼用凝胶的研究[J].安徽农业科学，2009，37（12）：5350-5351.

[8]张丽琼，崔浩.丹参在眼科的应用[J].中国中医眼科杂志，2005，15（4）：242-244.

[9]张治强，张玮，陈光，等.pH敏感型盐酸左氧氟沙星眼用即型凝胶的制备及体外释放考察[J].药学实践杂志，2010，28（3）：122-124.

[10]沈锦秋，甘勇，甘莉，等.氟比洛芬酯眼用纳米乳-离子敏感型原位凝胶的研究[M].药学学报，2010，45（1）：120-125.

[11]El-Kamel AH.In vitro and in vivo evaluation of Pluronic F127-based ocular delivery system for timolol maleate[J].Int J Pharm，2002，241（1）：47-55.

[12]Gupta P，Vermani K，Garg S.Hydrogels： from controlled releaseto pH-responsive drug delivery[J].Drug Discov Today，2002，7（10）：569-579.

[13]徐蓓蓓，钱海滨，叶琼，等.新型眼部给药缓控释系统的研究进展[J].医学信息，2011，24（5）：3190-3191.

[14]Annouk Rozier，ClaudeMazue l，Jeffrey Grove，et al.Functionality testing ofgellan gum，a polymeric excipientma-terial for ophthalmic dosage forms[J].Int J Pharm，1997，153（2）：191-198.

[15]Meisner D，Mezei M.Liposome ocular delivery systems[J].Adv Drug Delivery Rev，1995，16（1）：75-93.

[16]牟颖林.脂质体在眼部给药系统中的研究进展[J].眼科新进展，2012，32（7）：694-697.

[17]Saski M，Fujimura A，Harada K，et al.Clinical pharmacology of multiple-Dose losartan with Essential Hypertension[J].J Clin pharmacol，1996，36（5）：403.

[18]DeCamposam，Sancheza，Alansomj.Chitosannanoparticles：a newvehicle for the improvement of the delivery of drugs to the ocular surface[J].Int JPharm，2001，224（1-2）：159-168.

[19]Lallemand F，Felt-baeyens O，Besseghir K，et al.Cyclosporine a delivery to the eye： A pharmaceutical challenge[J].Eur J PharmBio，2003，56（3）：307-318.

[20]Allergan.Refresh endura Tmlubri-cant eye drops[EB/OL].http：//www.Allergen.com/site/products/consumers/home·asp/2005.

[21]AssilK K，Hartzer M，Weinreb RN，et al.Liposome suppressionofproliferative vitreoretinopathy.Rabbitmodelusing antimetabo-lite encapsulated liposomes[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，1991，32（11）： 2891-2897.

[22]Zimmer A，Kreuter J.Microspheres and nanoparticles used in ocular delivery systems[J].Adv Drug Delivery Rev，1995，16（1）：61-73.

[23]Zimmerman TJ，Kooner KS，Sharir M，et al.Textbook of OcularPharmacology[M].New York：Lippincott-Raevn Pubisbers，1997：119-138.

[24]James P，Dunn MD.The Cost of Prevention and Treatment of CMV Retinitis[EB/CD].New York：Visioncareproducts News，2002-10.http：//www.thebody.com/jh/hivrept/jul 96/dunn.Html.

[25]曹健，陆锦芳.眼用制剂的研究进展[J].中国药学杂志，2003，38（3）：161-163.