视网膜血管直径和冠心病关系的流行病学研究进展

高新晓 孟 忻 郭 佳 汪 军

作为全身唯一可被直接观察到的血管，视网膜血管是评估全身微血管功能的有效指标，且检查方法简单、无创。在以往的研究中，视网膜动脉狭窄曾被认为是高血压视网膜病变的早期征兆。由于视网膜血管与脑血管及冠状动脉循环具有类似的解剖和生理特点，其管径变化可能表明结构损伤或功能改变，对心血管疾病具有一定提示作用。越来越多的证据表明，视网膜血管体征提供了一个有利的途径，有助于我们了解冠脉微循环的健康状况、评估与冠心病之间的相互关系〔1〕。

目前，对视网膜血管直径和冠心病关系的大样本流行病学研究主要有以下几项：美国心血管健康研究（Cardiovascular HealthStudy，CHS）、社区人群动脉硬化危险因素研究（Atherosclerosis Risk in Communities Study，ARIC）、多种族动脉硬化研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis，MESA）、血脂研究门诊-冠心病初级预防试验（Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial，LRC-CPPT）、Beaver Dam眼科研究（Beaver Dam Eye Study，BDES）、Wisconsin 流行病研究（Wisconsin Epidemiologic Study，WES）、Pittsburgh 糖尿病并发症流行病研究（Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications，EDC）。澳大利亚Blue Mountains眼科研究（Blue Mountains Eye Study，BMES），新加坡马来人群眼科研究（Singapore Malay Eye Study，SiMES），荷兰 Rotterdam 研究（Rotterdam Study，RS）。 现将上述研究结果综述如下。

1 视网膜血管直径改变的病理生理

视网膜血管直径改变的病理生理尚不完全清楚，可能是多种因素造成的血管结构累积性损伤。这些因素包括年龄、长期高血压、动脉硬化、炎症、血管内皮功能障碍及其他血管性因素。

1.1 视网膜动脉

以往有很多研究关于视网膜动脉对血压升高的反应，动脉管径的相应病理生理变化被称为高血压视网膜病变〔2，3〕。血压升高初期，血管通过局部自身调节而张力增加、收缩，造成相应的毛细血管压力及血流量增加。血压持续升高将产生慢性动脉硬化改变，组织学上表现为管壁增厚、中膜增生、玻璃样变及硬化等。

视网膜血管内没有肾上腺素能缩血管神经来支配血管张力变化〔4〕。据推测，视网膜血流量取决于动脉血管张力的肌源性变化，或伴有其他机制参与，如内皮功能和代谢的自身调节〔5〕。 其中，一氧化氮（nitric oxide，NO）依赖性内皮功能障碍可能参与视网膜动脉狭窄的病理过程〔6〕。

1.2 视网膜静脉

流行病学研究表明视网膜静脉直径增宽提示缺血状态，和系统性炎症因子、血管内皮功能障碍有关。静脉扩张影响一系列炎性因子的浓度，包括C反应蛋白及白细胞介素6等〔7〕。此外，扩张的静脉还有助于NO生成量增加、炎性因子从活化的血管内皮细胞释放〔8〕。

2 视网膜血管直径的测量方法

早期常通过临床的检眼镜观察来定量视网膜动脉狭窄，测量方法欠准确。近年来，基于人群的研究多使用计算机辅助程序分别测量动脉及静脉直径。对视网膜血管直径的测量方法大致相同，仅存在少许差异。概括起来，首先，每位参与者均进行彩色眼底照相，单眼或双眼，分别以视盘和黄斑为中心。BDES、BMES和EDC使用Zeiss FF3照相机，采取 30°视野；ARIC和CHS使用Canon CR6-45NM照相机，采取45°视野；RS使用Topcon TRC-SS2照相机，采取20°视野。其次，以视盘为中心，使用计算机辅助软件分别画出距离视盘边缘0.5DD和1DD的圆形区域，分析这两个圆形之间的环形区域的视网膜血管直径。最后，通过不同公式，如Parr和Spears公式及后期的Hubbard公式，计算出视网膜血管的投射直径（以当量表示）。实际上，这些程序主要生成3个变量：视网膜中央动脉投射出的管径尺寸（视网膜中央动脉当量，CRAE），视网膜中央静脉投射出的管径尺寸（视网膜中央静脉当量，CRVE）以及这两个变量的比值（动静脉直径比，AVR）〔9〕。由于影响因素较多，测量结果差异较大。SiMES报道的亚洲人群指标为：视网膜中央动脉平均直径（139.5±15.7）μm，视网膜中央静脉平均直径（219.3±22.2）μm〔10〕。

3 视网膜血管直径和冠心病的关系

大量流行病学研究证据表明，视网膜血管直径对冠心病的患病率和发病率具有一定的提示作用。研究分别集中于视网膜动脉直径、静脉直径、动静脉管径比例和冠心病之间的关系。

3.1 视网膜动脉直径与冠心病的关系

视网膜动脉狭窄提示冠心病高发、5年发病率风险增加〔11〕。对于没有冠状动脉钙化的无症状成年人，视网膜动脉缩窄和心肌血流量、灌注量储备降低相关，提示视网膜动脉缩窄可以作为预测冠状动脉微血管病变的一项指标〔12〕。LRC-CPPT随访了560名高血压、高血脂的中年男性，结果显示：高血压视网膜病变提示发生确切冠心病事件的风险增加一倍；广泛或局部动脉狭窄预示冠心病风险增加两倍。但该研究没有采取标准的眼底彩照分级系统计算视网膜血管直径，而是通过直接检眼镜来评估是否存在视网膜血管损害（广泛或局限性视网膜动脉狭窄、动静脉交叉、视网膜动脉反光增强等）〔13〕。在一项对新泽西州468位非洲裔美国人1型糖尿病患者的研究显示，基线资料中较窄的视网膜动脉可以独立预测任何心血管疾病的发病率〔14〕。而EDC通过调查儿童期发病的无视网膜光凝史的1型糖尿病患者，发现仅在女性人群中，视网膜动脉变细提示冠心病发生的危险性增加〔15〕。此外，心血管病的死亡率也和视网膜动脉直径广泛狭窄相关，但仅限于43岁到 74 岁的人群〔16〕。

3.2 视网膜静脉直径与冠心病的关系

视网膜动静脉管径和一系列心血管危险因素相关，包括高血压、糖尿病、肥胖及血脂异常等〔17〕。而视网膜静脉直径变宽还与动脉硬化、炎症等相关，在预测冠心病方面具有独特作用〔18〕。CHS研究对象为美国4个不同调查中心的65岁以上老年人，结果显示：将年龄、性别、种族、血压、血糖及血脂等因素校正后，视网膜静脉直径变宽与突发性冠心病成正相关〔11〕。ARIC在一项非糖尿病人群的流行病调查中，将Framingham危险评分差异校正后，女性人群的视网膜静脉管径变宽和动脉狭窄均是发生冠心病意外的高危信号，提示冠心病10年发病率的风险增加，而男性人群的视网膜管径变化和冠心病意外无明显相关〔19〕。在新加坡的马来人群调查中，静脉直径变宽和吸烟、血脂异常、高血糖、高体重指数等心血管疾病的危险因素相关〔10〕。此外，在49岁至75岁人群中，视网膜静脉管径增宽可能和冠心病引起的死亡相关，男性和女性的危险系数（RR）分别为 1.8 和 2.0〔20〕。

3.3 视网膜动静脉管径比例与冠心病的关系

有研究表明，在49岁至75岁的女性人群中，AVR比值减小及视网膜动脉狭窄预示冠心病相关的死亡率增加，RR分别为1.5和1.9〔20〕。在另外一项研究中，将平均动脉压、糖尿病及吸烟史等因素控制后，女性人群AVR比值降低和冠心病意外的危险性增加相关，而男性人群则无明显相关。由此可见，微血管病变在女性人群冠心病的发生过程中可能发挥更重要的作用〔21〕。通过研究美国Wisconsin地区的1型糖尿病群体发现，将其他系统混杂因素校正后，AVR比值较小和心肌梗死20年发病率以及心脏病致死率相关〔22〕。但Beaver Dam眼科研究的一项队列研究结果显示，AVR比值变小与心血管病死亡率增加无明显相关〔23〕。上述研究结果的差异可能和入选人群标准、研究方法不同有关。

3.4 上述研究的局限性

首先，屈光间质混浊引起的照片质量问题、图片分级的一致性问题等引起选择偏倚。其次，研究人群和入选标准的不同、分析方法和对心血管危险因素的校正不同等，可能是最终导致各组研究结果差异的原因。最后，视网膜血管直径变化的影响因素众多，如自身的搏动周期等，需长期观察。

4 小结

以人群为基础的研究资料表明，视网膜动脉和静脉管径的改变可能反映了不同的病理生理过程。视网膜动脉管径及动静脉比值较小与年龄偏大、血压水平偏高（既往、现在、将来）以及肥胖明显相关，提示糖尿病和冠心病高发。而视网膜静脉管径较宽与年龄偏低、糖尿病、肥胖、血脂异常、吸烟史、炎症及血管内皮功能障碍相关，预示脑卒中和冠心病高发〔24〕。

对于老年人，有针对性地改善微循环可能有助于降低心血管疾病的发病率和死亡率。越来越多的证据显示，某些降血压药物（血管紧张素转化酶抑制剂）可以提高微血管结构和功能，有利于预防和治疗心血管疾病〔25〕。通过彩色眼底照片定量检测视网膜血管直径可以提供有用信息，评估全身微血管情况，有助于早期预防和控制心血管危险因素。

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