癌性疼痛与抑郁障碍

李秀玉，王晓静，腰向颖，胡 蓉，李 涵，姬广辉

据统计，全球每年新发恶性肿瘤患者1 000万以上，其中30%～60%的患者伴有不同程度的疼痛，晚期患者疼痛发生率甚至高达90%。癌痛是恶性肿瘤的主要并发症之一，严重影响着癌症患者的生存质量，甚至成为患者求医的主要原因之一[1]，因此癌痛控制被并列为WHO癌症治疗的4项重点规划之一。近年来，许多研究报道了疼痛与抑郁之间的相关性，证实抑郁对疼痛的产生及疼痛的频率、持续时间、程度均具有很大影响[2]。恶性肿瘤共病抑郁障碍者疼痛发生率高，疼痛程度重，并对肿瘤的总体预后产生不良影响，因此识别和治疗伴发疼痛肿瘤患者的抑郁障碍，已成为临床医生面临的迫切任务之一。

1 癌性疼痛与抑郁的关系

癌性疼痛的常见原因:包括肿瘤压迫、神经浸润、骨转移，长春新碱、紫杉醇等化疗药物相关的疼痛，放疗及手术引发的疼痛等。癌性疼痛多呈持续性，大致分为两种:一种为局部性，可定位;另一种则为弥漫型，疼痛部位不清。疼痛不仅限制患者的行动，影响其食欲和睡眠，而且往往造成其巨大的心理压力，严重影响患者的生存质量。

国外对1 721例恶性肿瘤患者调查发现，60%的患者有疼痛症状[3]。国内邹建军等[4]对 236 例经病理确诊的癌症患者调查显示，疼痛的发生率为65.3%，抑郁的发生率为34.3%。一方面，相对于无疼痛者，有疼痛者焦虑、抑郁障碍发生率明显增高[5]。如高文斌等[6]调查发现，560例恶性肿瘤患者中264例伴发抑郁，发生率47.14%(264/560)，而同组患者主诉疼痛者抑郁症状的发生率高达72.92%(140/192)，无疼痛者抑郁发生率为33.70%(124/368)，差异有统计学意义(P＜0.05)。抑郁的发生及其程度与疼痛的有无、疼痛的分级呈正相关，疼痛是恶性肿瘤患者产生抑郁的重要原因之一[7]。另一方面，有抑郁情绪者较无抑郁情绪者疼痛症状的发生率明显增高[8]。如方建群等[9]研究，67例恶性肿瘤住院患者中，Zung焦虑自评量表(self-rating ansiety scale，SAS)及Zung抑郁自评量表(setf-rating depression scale，SDS)评分疼痛组显著高于非疼痛组(P＜0.05)。以上研究提示，在恶性肿瘤患者中，疼痛与抑郁具有某种内在联系，慢性疼痛和焦虑抑郁通过反复的恶性循环相互影响和促进[10]。

Ressel[11]及 Merskey 等[12]较早报道了癌症患者中疼痛与抑郁的相关性。疼痛是一种主观体验，在痛感的传递中，大脑、脊髓和外周神经等系统发挥各自的作用，最终由大脑感受到疼痛。中枢神经系统内的两种单胺类神经递质5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)和去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)在疼痛信号的加工处理和疼痛的调节中扮演着重要角色。这两种物质的功能状态决定了一个人对疼痛的感觉，即5-HT和(或)NE功能低下时，疼痛阈值下降，甚至“放大”疼痛。而抑郁症的相关研究显示，其主要病理改变表现在中枢神经系统，突出表现为中枢单胺类神经递质尤其是5-HT和NE的功能低下。目前临床应用的主要抗抑郁药如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant，NaSSA)等均是通过不同的途径加强5-HT和NE的功能而发挥抗抑郁治疗的效果。这样就在疼痛和抑郁症之间建立了联系——中枢神经系统5-HT和NE的功能失调在导致抑郁症的同时，也造成了大脑对疼痛信号的敏感性增加，最终导致患者“痛”苦不堪。

2 癌性疼痛的抗抑郁治疗

自1972抗抑郁药用于镇痛至今已有40年的历史[12]，抗抑郁药不仅可以有效处理癌症患者的焦虑、抑郁及失眠等精神症状，还可以作为癌痛的辅助治疗用于癌痛三阶梯治疗的任何一个阶段。既往所用抗抑郁药以三环类抗抑郁药如阿米替林、多塞平、丙咪嗪等为多，临床证据亦较充分，但该类药物不良反应较大，合并用药有安全隐患，因此逐渐被新型抗抑郁药所取代。新型抗抑郁药主要有SSRI(氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰)、SNRI(文拉法辛、度洛西汀及米那普伦)、NaSSA(米塔扎平)、褪黑素受体激动和5-HT2C受体拮抗剂(阿戈美拉汀)等。已有临床研究证实SSRI、SNRI、NaSSA不仅能改善癌症患者的抑郁焦虑情绪，且对疼痛包括癌性疼痛有良好的镇痛作用。

钱屹崟等[13]对60例经病理确诊的中晚期癌症伴疼痛患者(预计生存期＞6个月)分为两组，30例加用氟西汀(20～60 mg，1/d)治疗，6周后疼痛缓解率显著好于30例未加用氟西汀者(83.30%与60.00%比较，P＜0.05)，且治疗后SAS与SDS评分显著下降(P＜0.05)。显示氟西汀用于肿瘤治疗可增强镇痛效果，提高生存质量，且不良反应少，依从性好。骨转移癌是恶性肿瘤常见的晚期并发症之一，临床表现为不同程度的骨疼痛、神经压迫症状、病理性骨折等，严重影响患者的生存质量。一项对92例骨转移癌的临床治疗研究显示[14]，48例放疗联合抗抑郁药物(氟西汀20 mg，1/d)治疗，6周后止痛有效率显著好于44例未联用组(93.75%与77.27%比较，P＜0.05)，生存质量亦显著好于未联用组(P＜0.05)。文献的作者认为，伴有明显疼痛的骨转移癌患者多伴有抑郁症状，给予抗抑郁药物联合放疗即可有效地缓解疼痛，又可明显减轻抑郁焦虑情绪，可全面提高生存质量。舍曲林不仅可以缓解2型糖尿病痛性神经病变的抑郁症状，而且可以缓解患者疼痛[15];帕罗西汀对多种慢性疼痛如头痛、躯体形式疼痛障碍、原发性纤维肌痛综合征、治疗带状疱疹后遗神经痛等有效[16]。双通道抗抑郁药通过抑制5-HT及NE的再摄取可同时增加突触间隙该两种神经递质的浓度，相对单通道药物有起效快、作用强的特点。2002年一项15例(完成试验13例)为期10周的文拉法辛(37.5～75.0 mg/d)治疗癌症疼痛的研究结果证实其镇痛有效[17];一项71例(其中32例伴有骨转移)伴有中重度疼痛和抑郁症状的恶性肿瘤患者为期28 d的研究显示，文拉法辛胶囊联合盐酸羟考酮缓释片能有效地控制癌痛，缓解抑郁症状，改善免疫功能，提高患者生存质量[18]。文拉法辛为双通道抗抑郁药，但只有在高剂量(＞150 mg/d时)才发挥双通道作用，小剂量时仅对5-HT能系统起作用[19]。双通道药物中度洛西汀为平衡高效的5-TH和NE再摄取抑制剂，小剂量时即发挥双通道作用，治疗疼痛效果比SSRI好。一些随机对照研究已经充分证实了度洛西汀对非癌性神经病理性疼痛的疗效。研究发现[20]，度洛西汀对持续性疼痛和病理性疼痛动物模型有良好的疗效，而且对神经系统功能影响较小。临床试验证明，度洛西汀有明显的不依赖抗抑郁效果的直接镇痛作用，对抑郁症、糖尿病性周围神经病痛和纤维肌痛综合征使用度洛西汀后的患者症状改善程度进行路径分析(path analysis)，发现度洛西汀的镇痛效果中分别有50%、90%、80%是直接作用[21]。度洛西汀用于治疗癌症伴发的抑郁障碍显示了良好的效果，疗效与氟西汀、舍曲林、帕罗西汀相当，但起效更快[22-25]、效果更好。度洛西汀的推荐剂量为60 mg/d，120 mg/d可能更有效。有报道大剂量度洛西汀(100 mg/d)治愈不明原因大腿慢性(2年以上)疼痛2例[11]。

米塔扎平是NE和特异性5-HT能抗抑郁药，可同时增加NE和5-HT的释放，使突触间隙中两种递质的浓度增高而达到抗抑郁抗焦虑作用。米塔扎平的独特性在于对突触后膜5-HT受体的作用具有选择性，在增强5-HT1受体介导的5-HT能神经元传导的同时，可同时阻断5-HT2、5-HT3受体，从而避免了SSRI及SNRI类药物激动5-HT2、5-HT3受体常见的激越、不安、性功能障碍以及恶心、呕吐、头痛等，并且可改善睡眠及食欲，对伴发失眠及厌食者有独特的益处。另外，米塔扎平与组胺受体的亲和力较强，该作用可使胃排空时间缩短，对癌症患者常见的胃部饱胀、消化不良等症状有治疗作用。米塔扎平代谢机制独特，与其他药物合用时相互作用少，此点对需要多种药物治疗的恶性肿瘤患者可提高合并用药的安全性。总之，米塔扎平具有起效快、作用好、合并用药安全的优点。米塔扎平的治疗剂量为15～30 mg，每晚1次口服，首次服药后可出现嗜睡、头晕、乏力等作用，个体差异较大，多数3～7 d后上述症状明显减轻直至消失。老年人应提防半夜起床时摔倒(防摔)，卧床和减少运动可以减少头晕，小剂量(7.5～15 mg)开始服用可以减轻头晕反应。

另外，NE和多巴胺(dopamine，DA)再摄取抑制剂(norepinephrine land dopamine reuptake inhibitor，NDRI)代表药物安非他酮可通过抑制NE和DA的再摄取，提高其在突触间隙的浓度起到镇痛作用。安非他酮缓释剂治疗神经病理性疼痛的随机双盲安慰剂对照研究显示(起始剂量为150 mg/d，1周后300 mg/d)，第2周疼痛显著减轻，第3周至6周持续减轻，患者生存质量也得到显著改善。安非他酮对非癌性神经性疼痛的疗效确切，但缺乏对癌性神经病理性疼痛的研究。

世界疼痛大会将疼痛视为四大生命体征之后的第五大生命体征，疼痛不仅对躯体造成损伤，而且会给患者造成巨大的心理压力。疼痛本身可导致抑郁，而抑郁者约半数以上伴有疼痛[26]。对肿瘤患者而言，肿瘤—疼痛—抑郁，循环而往复，无疑是雪上加霜。实验及临床研究证实，抑郁与疼痛包括癌性疼痛之间关系密切，抗抑郁药可以上调患者的疼痛阈值和情感体验，还可以通过影响NE、5-HT及阿片类受体等从而产生镇痛效果[27]。与抑郁障碍相关的基因检测有助于揭示其分子遗传学机制，为未来的转化医学研究和临床实践提供基础[28]。自20世纪80年代“氯西汀”问世以来，抗抑郁治疗的理论研究和临床实践有了长足的进步。如何将抑郁障碍研究的成果运用于肿瘤的临床实践，及时识别癌性疼痛患者的抑郁障碍，给予恰当的抗抑郁治疗，增强肿瘤患者镇痛药物的效果，提高其生存质量，有重要临床意义。

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