白细胞介素22在结核性胸膜炎与恶性胸腔积液中生物学特性的研究进展

原艳明 王仲元 程小星

现前，结核仍旧是世界性的健康问题，每年有约新发患者例800多万，并可导致超过145万例患者死亡［1］。结核性胸膜炎是临床常见的一种结核病类型，近年来患病率呈明显上升趋势，国内报道结核性胸膜炎患者占内科住院患者的3．5%。导致胸腔积液的另一常见病因是恶性肿瘤。恶性胸腔积液是晚期癌症患者常见的、消耗性的并发症，恶性胸腔积液的出现提示了癌细胞的全身扩散和患者预期寿命将缩短、生存质量将会明显下降。两者的鉴别诊断一般需要特异性细菌的检出或组织病理学阳性报告，如胸膜特征性病理改变。由于胸腔积液中含菌率低，涂片检测抗酸杆菌阳性率不足5%，结核分枝杆菌培养的诊断敏感度也只有58%。而组织病理学检测一方面造成患者的创伤，另一方面很难获取到合格的标本，且多数结果为非特异性表现，因此胸腔积液的早期确诊难度较大。

两种胸腔积液的产生机制有所差别，但主要都是由于结核分枝杆菌或肿瘤细胞在高度致敏的胸膜腔内造成胸膜毛细血管通透性改变，导致胸腔积液大量增加；同时结核性肉芽肿、肿大的淋巴结或肿瘤压迫胸膜淋巴管网或病理性阻塞淋巴管，导致淋巴液循环受阻，壁层胸膜淋巴管排出胸腔积液量降低，造成胸腔积液积聚。胸腔积液中淋巴细胞含量随之增加，尤其是CD4＋T淋巴细胞数量逐渐增多。了解CD4＋T淋巴细胞及其产生的细胞因子在胸腔积液中的免疫调控机制对临床意义重大，白细胞介素22（interleukin 22，IL－22）便是近来被广泛研究的细胞因子之一。

IL－22属于IL－10细胞因子家族，在天然免疫细胞和获得性免疫细胞中均有表达。IL－22在银屑病、炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）等自身免疫性疾病中发挥重要调节作用；当机体受到感染时，IL－22也可参与皮肤、黏膜的固有防御。结核性胸腔积液和恶性胸腔积液中存在显著升高的IL－22。下面就IL－22在上述疾病中生物学特性的研究进展做一综述。

IL－22的蛋白结构、基因和生物学活性

IL－22最初由 Dumoutier等［2］通过IL－9刺激1株 T 淋巴瘤细胞系而被发现，其分子是由179个氨基酸构成的α－螺旋，其中前33个氨基酸被认为起信号肽作用；IL－22N－末端氨基酸分析结果表明，成熟IL－22蛋白序列起始于第34个氨基酸，所以成熟IL－22蛋白分子是由145个氨基酸组成［3］。人IL－22的基因定位于染色体12q15，是一个单拷贝基因，长度约为6kb。基因组结构由6个外显子和5个内含子构成，包含一个短的位于TATA盒下游第24个核苷酸处起始的、由22个核苷酸组成的非编码外显子。

IL－22由位于细胞表面的IL－22R1和IL－10R2组成的异二聚体受体复合物识别［2，4］。IL－22R1主要在皮肤、肾脏、呼吸道、胃肠道的上皮细胞表达，IL－22和IL－22R1在保证细胞内信号传导的精确性中发挥关键作用，这对于平衡杀伤病原体和宿主损伤之间的关系至关重要［5］。几乎所有的细胞类型都表达IL－10R2，相对于IL－22R1与IL－22的紧密结合，IL－10R2的亲和力较弱，提示其可能作为“传感器”发挥作用［5］。

IL－22－IL－22R1－IL－10R2复 合 物 通 过 激 活 细 胞 内 激 酶（JAK1、Tyk2和 MAP激酶）和STAT信号通道发挥效应［5］。除胰腺外，人类皮肤是所有组织中发现表达IL－22R1最多的部位，因此在皮肤慢性炎症中，IL－22发挥了重要作用。银屑病是现今研究IL－22功能最透彻的疾病模型。银屑病患者皮损区分离出的T细胞比外周血来源的T细胞产生更高水平的IL－22。IL－22可诱导角质细胞β－抗菌肽2、3和S100A7、S100A8、S100A9及多种与皮肤修复重建有关的蛋白酶，包括基质金属蛋白酶 MMP1、MMP3的生成，促进角质形成细胞的固有免疫应答水平。同时，IL－22也可抑制角质形成细胞的分化并增强其迁移能力［6］。

除皮肤以外，研究发现在肠、肝和肺等器官中IL－22同样发挥了重要作用。在溃疡性结肠炎的黏膜表皮细胞中IL－22的功能性受体与再生基因蛋白（REG1α）的表达量增强，REG1α的水平与IL－22mRNA表达量关系密切，且REG1α的作用与IL－22R1十分相似，IL－22可刺激结肠上皮细胞产生一些免疫调节分子（IL－10、STAT3）、抗菌肽（β－防御素、钙粒蛋白）、黏蛋白（黏蛋白1、3、10、13），并通过诱导多个肠上皮细胞系的增殖和迁移来促进黏膜创口愈合。在IBD中，Toll样受体刺激结肠CD11c＋细胞分泌的IL－22可活化STAT3通路调节体内免疫平衡，进而促进黏膜创口愈合，但IL－22在IBD 后期具有病理损伤作用［7－8］。

IL－22可以通过增加肝细胞的增殖促进肝细胞再生，以及通过减少胶原在肺部的沉积抑制肺纤维化进展，并通过增强表皮细胞抗性来保护细胞免受拉伸和肺的气压伤。当机体感染病毒或细菌等病原体后，Th22细胞能够激活其他免疫细胞，帮助机体控制炎症对抗感染［6］。IL－22同样可在效应细胞中发挥促进增生和抗凋亡的作用，对于组织完整性的保持发挥了重要的作用［9］。

IL－22的来源

最初源自小鼠的研究发现T辅助细胞（T－helper cell）22（Th22）由产生IL－17的 Th17细胞表达［10］。随后实验证实仅有不足25%的Th17细胞产生IL－22［11］，并发现包括天然免疫细胞和获得性免疫细胞在内的许多不同类型的淋巴细胞均可表达IL－22。其中由Th22细胞产生的IL－22约占总量的37%～63%，由Th17细胞产生的约占10%～18%，平均由Th1细胞产生的约占35%［12］。γδT（T细胞受体的一种）细胞、NK细胞、淋巴组织诱导细胞也有少量表达。IL－22表达的调节机制在不同细胞亚群中有相同之处，如相似的激活受体和转录因子，但又有所差别。

一、Th22细胞

人类特异的一种表达IL－22的CD4＋T细胞亚群，被命名为Th22细胞。Th22细胞代表了一种稳定的T细胞亚群，即使在诱导分化Th1、Th2、Th17的极化环境中培养，Th22细胞亚群仍旧稳定表达IL－22，而不会表达其他Th亚群相关的细胞因子，如：IL－17A或者Th1和Th17相关的转录因子：T－bet或者维甲酸相关核孤儿受体γt（retinoid－related orphan nuclear receptorγt，ROR－γt）［13］。如 同 在 鼠 类Th17细胞中所观察到的，芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR）是IL－22表达的重要转录因子［14］。促炎细胞因子IL－6和肿瘤坏死因子－α（TNF－α）可促进 Th22细胞的分化。此外有报道称活化的维生素D可加强IL－22的表达。除IL－22外，Th22细胞还可以分泌IL－10、IFN－γ和 TNF－α等细胞因子，及少量的成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGF）。FGF1是一种强效丝裂原，其靶细胞包括内皮细胞在内的多种细胞，FGF5则可以通过产生二乙基溴乙酰胺修复表皮损伤，并可抑制毛发生长，这些因子可在炎症发生的各阶段对血管再生和创伤修复发挥作用［11］。

二、Th17细胞

Th17细胞是由Th0细胞在IL－6和IL－23的刺激下分化而成的一类 Th细胞，特征性的产生IL－17A、IL－17F、IL－21和IL－22等细胞因子。Th17细胞表达IL－17主要受TGF－β、IL－6和IL－23等细胞因子调控。IL－23不能介导原初CD4＋T细胞产生IL－17，却能单独作用促进许多不同类型免疫细胞产生IL－22，而TGF－β对IL－22的表达起抑制作用［14－17］。Th17细胞及其效应因子可介导宿主针对多种感染的防御机制，尤其是对细胞外寄生菌的感染，并且参与许多自身免疫性疾病的发病过程。

三、自然杀伤细胞（NK细胞）

NK－22细胞是美国华盛顿大学医学院的Cella等［18］在IBD患者中发现的一种新型NK细胞，它是NKP44＋NK细胞一个亚型，同时表达趋化因子（C－C基元）受体6［chemokine（C－C motif）receptor 6，CCR6］。NK－22细胞能分泌多种细胞因子，如IL－22、IL－26、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）等。NK细胞分泌IL－22的量可因IL－23和IL－15的刺激而显著提升，IL－15单独作用即可显著增强NK细胞产生IL－22的能力，而IL－23需要抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC）协助来诱导IL－22的产生［19］。NK细胞分泌的IL－22可作用于结肠上皮成纤维细胞，促进上皮细胞的增生及分泌IL－10，起到限制炎症和保护黏膜的作用。

四、其他细胞

γδT细胞拥有天然免疫和获得性免疫的属性，是感染和自身免疫性疾病期间IL－17A和IL－22的重要来源。由于细胞表达IL－23R，因此可在未暴露于外源性抗原的情况下，迅速对IL－23的刺激产生反应，表达IL－17A和IL－22［20］。产生IL－22的γδT细胞抑制肺纤维化进展，在肺部免疫反应中尤其重要［21］。γδT 细胞表达IL－22同样高度依赖 AHR 的存在［22］。

淋巴组织可诱导细胞（lymphoid tissue inducer cells，LTi细胞）最初在小鼠胚胎组织中发现，随后在小肠和脾脏等淋巴组织中也被证实存在［23］。IL－23激活LTi细胞后可表达低水平IL－22及IL－17A，不表达IFN－γ、穿孔素或者粒酶［24］。

产生IL－22的细胞在胸腔积液患者体内的分布及来源

通过对CD45RA、趋化因子（C－C基元）受体7［chemokine（C－C motif）receptor 6，CCR7］和 CD27表达的检测可将细胞分为效应细胞和中央记忆细胞亚群。如果接触过抗原的CD45RA－T细胞表达CCR7则可归巢至淋巴结，此类T细胞为中央记忆细胞；缺乏CCR7的表达则使细胞易迁移至感染部位，是为典型的效应细胞。联合表达CCR7和CD27的T细胞群的分化能力减弱。

研究发现产生IL－22的CD4＋T细胞大多显示中央记忆细胞表型CD45RA－CCR7＋CD27＋／－［11］，而外周血中产生IL－22的细胞则表达相对较低的CCR7［25］。这一特点说明产生IL－22的细胞具有寿命长，在继发免疫反应时可以在淋巴结内稳定大量增殖的特点，并可募集外周血中的同类细胞迁移至病灶，在局部稳定的发挥作用。这与Annunziato等［26］的研究结果相符合，该研究中使用共聚焦显微镜成像和免疫组化方法在感染结核分枝杆菌的猕猴肺组织和肉芽组织切片中检测到大量产生IL－22的T细胞。一项对PPD和BCG特异的IL－17和IL－22的CD4＋T细胞在健康人群与肺结核患者外周血中的数量比较研究发现，受结核分枝杆菌感染的炎症环境中上皮细胞表达巨噬细胞炎性蛋白－3α（macrophage inflammatory protein－3α，MIP－3α）的趋化作用，外周血中对PPD和BCG特异的产生IL－17和IL－22的CD4＋T细胞迁移至感染部位，其数量显著低于健康人群［9］。

结核性胸腔积液和恶性胸腔积液中Th22细胞数量均显著增加［25，27］，且高于外周血水平。这些细胞亚群是如何产生的，以及其调节机制尚不明确，可能主要有以下两种来源：一部分是由于胸腔积液中存在显著升高的促炎细胞因子IL－1β、IL－6和TNF－α，这些因子可促进胸膜腔中原初 CD4＋T细胞向Th22细胞分化，其中IL－6作用最强，而IL－6与TNF－α联合或IL－1β与IL－6、TNF－α的组合可比上述细胞因子单独作用更为有力的促进原初CD4＋T细胞的分化［28－29］；另一部分来源于外周血，胸膜间皮细胞（pleural mesothelial cells，PMCs）可表达高水平的趋化因子（C－C基元）配体20［chemokine （C－C motif）ligand 20，CCL20］、CCL22 和CCL27，与Th22细胞表达的CCR6、CCR4、CCR10配对，趋化外周血CD4＋T细胞募集于胸膜腔（这种趋化作用可被抗－CCL20、抗－CCL22和抗－CCL27部分阻断［29－30］）。在结核性胸膜炎患者中，PMCs还可通过呈递结核分枝杆菌特异性抗原刺激CD4＋T细胞增殖及Th22细胞分化。

江静［31］证实结核性和细菌性胸腔积液的IL－22浓度明显高于其相应血清，且不同病因所致胸腔积液的组间比较显示结核性和细菌性胸腔积液的IL－22浓度明显高于恶性胸腔积液和漏出液（P＜0．05）。这一结果提示IL－22与胸膜炎症尤其是感染性胸膜炎发生有关，但其确切发病机制仍有待进一步研究。

IL－22的作用

IL－22的作用难以一言概述，通常被描述为介导表皮固有免疫反应。其作用可以是对机体有益的，例如在革兰阴性菌肺炎中发现IL－22可以介导肺上皮细胞产生抗微生物肽，发挥防护作用［32］，在肝炎病毒引起的肝损害中IL－22可阻止肝细胞的凋亡［33］；IL－22也可以发挥促炎作用对机体造成不利影响，例如：协同IL－17加强人类支气管上皮细胞和结肠肌成纤维细胞中促炎细胞因子的作用［32，34］。研究显示，IL－22发挥病理、炎症抑或是保护作用，取决于环境和宿主状况［35］。

一、IL－22在结核性胸膜炎中的作用

以结核分枝杆菌为靶向的T辅助细胞是决定结核预后的关键因素，虽然活跃的Th1细胞活动是结核病的炎症反应特点，但仅有这种免疫是远远不够的［36］。Qiao等［37］使用早期分泌抗原－6（early secreted antigenic target－6，ESAT－6）和培养基滤过蛋白－10（culture filtrate protein－10，CFP－10）与结核性胸膜炎患者胸腔积液单个核细胞（pleural fluid mononuclear cells，PFMC）共同孵育，通过对PFMC培养上清液中IL－22mRNA水平及IL－22浓度的检测，发现两者均显著高于单独孵育PFMC组，同时升高的还有IFN－γ和IL－17，证实在结核分枝杆菌感染的病灶局部存在大量的Th1、Th22和Th17细胞。

但这些研究都未能解释IL－22在宿主防御结核分枝杆菌感染的机制中的角色。一项或许较好地描述了IL－22功能的是其作为角质化细胞迁移、表皮分化和治愈的调节剂发挥作用。结核分枝杆菌致病的关键是对细胞外基质的破坏，这一过程至少部分由基质金属蛋白酶（matrix metalloprotei－nases，MMPs）造成。MMPs也可通过增加血管渗透性，促进胸腔积液形成［38］。将人类上皮下肌成纤维细胞和IL－22共同孵化，MMPs的mRNA的表达增加。因此推测在结核病灶中增加的IL－22或许介入到恢复和（或）再生反应中。结核性心包炎患者心包积液中IL－22的含量与心包积液MMP－9和血中 MMP－9含量的相关性支持了这一设想［26］。

结核分枝杆菌的一个重要特点是可以在单核吞噬细胞中生存并且繁殖。TNF－α和IFN－γ在小鼠巨噬细胞中可限制结核分枝杆菌的繁殖，但这些细胞因子对人类巨噬细胞中的结核分枝杆菌生长产生的效应不一，有些研究显示了TNF－α和IFN－γ甚至加强了细菌的复制。Dhiman等［19］发现在结核分枝杆菌感染的单核细胞来源的巨噬细胞中，NK细胞产生的溶解因子减少了细菌的生长，并且部分是通过IL－22介导的。进一步研究发现与结核分枝杆菌共同培养的巨噬细胞可上调IL－22R1的表达，并且通过这一受体促进了溶酶体传送结核分枝杆菌，加强了吞噬溶酶体的溶解作用。

IL－22在结核分枝杆菌感染中发挥促炎、病理或者保护作用，同样取决于菌量和宿主情况。羟甲基丁烯基－4－磷酸［（E）－4－hydroxy－3－methyl－but－2－enyl pyrophosphate，HMBPP］－活化的 Vγ2Vδ2T效应细胞可能在平衡IL－22介导的炎症和抗微生物反应中扮演了调节角色［35］，在结核分枝杆菌感染为低菌量的患者体内，产生IL－22的CD4＋T细胞的激活和扩增将会是低且受限的，低量或者中等水平的IL－22将通过促进肺上皮细胞产生抗微生物肽来促进潜在的固有免疫；在结核分枝杆菌感染为高菌量的患者体内，IL－22过量产生，将造成严重损伤；此时患者体内高水平HMBPP驱动Vγ2Vδ2T细胞产生的活性产物，将潜在下调从头合成IL－22产量，并且抵抗产生IL－22的T细胞介导的炎症。HMBPP－活化的Vγ2Vδ2T细胞合成IFN－γ上调恰好与IL－22从头合成下降同步，而且IFN－γ中和抗体可以逆转HMBPP对T细胞合成IL－22的负调节作用，这表明HMBPP下调IL－22合成是通过Vγ2Vδ2T驱动的IFN－γ效应网络实现的。基于这一观点，使用HMBPP治疗调节Vγ2Vδ2T效应细胞或许会给结核病提供新的治疗手段。

二、IL－22在恶性胸腔积液中的作用

研究发现原发肿瘤组织、恶性胸腔积液和非小细胞肺癌患者的血浆中存在高浓度的IL－22，由于IL－22可激活肿瘤细胞生长、细胞增殖和细胞周期控制的信号通道［39－42］，因此过度表达的IL－22可能与肺癌的发生、发展有关。但Th细胞如何调节恶性胸腔积液，尤其是疾病进展的机制远未明确。Ye等［27］首次观察到来自恶性胸腔积液PMCs培养上清中的IL－22可以强烈、持久的促进A549肿瘤细胞的增殖，这种作用可被IFN－γ显著抑制。Zhang等［43］的研究或许可以解释这种作用的机制，即IL－22可通过活化STAT－3和下游抗凋亡蛋白以及ERK 1／2的失活来阻止肺癌细胞凋亡。PMCs培养上清中的IL－22同样可以强烈促进A549细胞的迁移活动，说明IL－22参与了肿瘤细胞迁移至患者胸膜腔的过程。除局部迁移，恶性胸膜转移的另一重要进程是肿瘤细胞黏附至PMCs。据报道细胞间黏附分子－1（intercellular adhesion molecule－1，ICAM－1）、血管间黏附分子－1（vascular cell adhesion molecule－1，VCAM－1）可介导腹部恶性肿瘤细胞黏附于间皮细胞［44－45］。Ye等［28］观察到在恶性胸腔积液中IL－22和IFN－γ也可通过上调肿瘤细胞和胸膜间皮细胞的ICAM－1、VCAM－1和淋巴细胞功能相关抗原－1（lymphocyte function－associated antigen－1，LFA－1）等黏附分子的表达，提高肿瘤细胞对PMCs的黏附能力。这些机制可能为临床发展针对恶性胸腔积液的免疫辅助疗法提供依据。

结 语

IL－22的发现及产生IL－22细胞的定义丰富了细胞免疫和细胞因子作用的内容。许多证据表明IL－22发挥病理、炎症或是保护作用，取决于所处的宿主环境，提示了产生IL－22细胞具有较强的可塑性。但如何发展，调节机制尚未阐明。结核与肿瘤都是当今威胁人类健康的重要疾病，目前关于IL－22在结核免疫和病理形成及与肿瘤的关系方面了解甚少，研究IL－22在两者中的作用与区别，将会为免疫诊断与治疗开辟新的途径。

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