运动对心脏血管紧张素Ⅱ及受体影响的研究①

李颜合 阮小娟

(1.广东石油化工学院体育学系 广东茂名 525000；2.井冈山大学体育学院 江西井冈山 343009)

经典的理论认为肾素－ 血管紧张素系统(renin －angiotensin system,RAS)，不仅是一个重要的水电解质平衡系统，它还是一个内分泌系统。研究发现，RAS的主要活性肽产物血管紧张素II(angiotensin II，Ang II)具有广泛的生物学效应，其主要的作用是直接或间接的调节血压、血管收缩、体液平衡及促细胞生长，这些调节作用是Ang II在各种组织如平滑肌、肾脏、肾上腺和中枢、外周神经系统上作用的结果。随着分子生物学和生物工程技术的发展，对RAS的研究日渐深入，进一步发现局部组织(如心脏、血管壁、肾脏、脑等)也具有独立的RAS，以 旁 分 泌(paracrine)、自 分 泌(autocrine)、细 胞 内 分 泌(intracrine)等形式作用于组织和细胞，调节局部组织的生长和分化。1991年，Murphyh和Sasaki分别从兔主动脉平滑肌细胞和牛肾上腺细胞中克隆得到血管紧张素II受体(angiotensin II receptors,ATR)，从而将Ang II及其受体的研究带入一个新的水平。国内外学者对运动与RAS的关系进行了一些研究，揭示不同运动负荷下血浆内以及心脏局部的Ang II和ATR的变化。

1 RAS的构成和功能

RAS由肾素、血管紧张素原、血管紧张素I(angiotensin I，Ang I)、血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)、Ang II以及ATR等六大成分组成。肾素是分子量为40000的水解蛋白酶，由肾小球旁器分泌，肾小球旁器由入球小动脉、出球小动脉、三角区垫细胞以及肾小球毛细血管丛起始点形成折叠的极周细胞组成，其中以入球小动脉分泌的肾素最多，进入血液循环，作用于血浆中来自肝脏的基质血管紧张素原，使之转化为Ang I，继而由ACE使之转换为Ang II，Ang II通过细胞表面的受体发生作用。

研究发现,Ang II为RAS中主要的生物活性肽。Ang II作用AT1产生广泛的生物活性作用，主要表现为：(1)收缩小动脉。它可优先收缩肾小球小动脉，引起肾小球内高滤过损伤，它亦可收缩系膜细胞引起肾小球超滤系数下降；刺激血管平滑肌收缩产生收缩血管的效应，使外周阻力增加。(2)刺激肾上腺皮质球状带分泌肾上腺素和醛固酮的作用。(3)使交感神经传出冲动增加。(4)刺激渴感，产生引水欲，增加摄钠欲。(5)促使释出抗利尿激素。(6)增加心肌收缩力。可通过内皮系统产生PGE2和PGI2调节冠脉张力,引起心肌肥厚和心肌纤维化。Ang II在心脏上作为一个有效的血管收缩因子、变力因子及水电解质平衡的调节因子来介导心脏的泵功能。现已证实，在无机械负荷的情况下，在成年大鼠分离的灌注心脏中灌注Ang II时，Ang II可直接导致大鼠心肌肥厚。当然，Ang II可直接促进水盐重吸收增加，增加了肾组织氧耗，引起肾组织氧供应相对不足，会加重肾脏损伤。

2 受体的分型和分布

随着分子生物学和生物化学研究技术的发展，以及非肽类Ang II亚型受体的阻断药的发现，使Ang II受体分型的研究进展迅速。血管紧张素受体的简写为AT，亚型以“1、2、3”表示，进一步分型以“A、B、C”表示。血管紧张素II受体有4种亚型：1型受体(AT1)、2型受体(AT2)、3型受体(AT3)和4型受体(AT4)，目前对AT1的作用了解的最为清楚，通过AT1介导的Ang II对心血管系统和肾脏产生多种病理生理作用，如：血管收缩、血管加压素/ADH分泌的增加、增加PAI-1、肾小球内高滤过损伤等。研究发现，AT1对心脏收缩功能有直接的作用，心肌组织中分布的AT1水平与左心室射血分数呈正相关。Ang II直接作用于血管平滑肌上的AT1时，使全身小动脉和静脉收缩，加快心率。然而对AT2受体的功能尚不清楚，Ang II通过AT2受体可能会产生血管舒张、抑制细胞生长、促进细胞分化、介导细胞凋亡、抗增生效应、促尿钠排泄和产生一氧化氮等作用。AT1和AT2均含有七个跨膜疏水区结构，属于G蛋白偶联型受体超家族成员。AT3和AT4亚型在鱼和家禽组织中已鉴定出，但对人类似乎无任何相关。因此，对AT3和AT4的生理作用研究的较少。

AT1在人体内分布广泛，在心、肺、血管平滑肌、脑、肝、肾、肾上腺都有丰富的表达。Ang II和AT1有极高的亲和力(10－9mol/l)，Ang II的作用绝大部分由AT1介导的；AT2则主要表达于胎儿肾脏、卵巢、成人的脑组织等。AT1、AT2在肾脏中分布还表现为高度的地域特异性，肾皮质中，AT1的密度是AT2的8 ～10倍，高浓度的AT1出现在肾小球肾小动脉、直血管束、系膜细胞近端小管细胞和间质髄细胞内；而AT2则主要分布于肾小叶间的动脉区域。

3 运动对Ang II及其ATR的影响

3.1 运动对血浆内Ang II的影响

关于运动对血浆内Ang II的影响已有诸多研究。田振军报道：过度训练心肌局部Ang II含量降低，血浆内Ang II含量则增加；李维根报道了急性衰竭性后即刻大鼠心室Ang II含量下降，而血浆中的Ang II上升；随后，杨忠伟通过对大鼠进行短期大强度训练，结果发现大鼠心肌Ang II和血浆中Ang II均极度上升。提示：此训练可以激活心脏局部RAS，并导致细胞膜脂质过氧化加强使其通透性增加，释放出大量的Ang II，最终使循环Ang II水平升高。大量研究表明，运动后血浆Ang II水平明显升高，并随着运动强度和持续时间的增加，血浆Ang II呈持续上升趋势，经过长期系统性训练后，Ang II上升幅度显著高于对照组。提示在运动过程中，Ang II提高使血管收缩加强，促静脉回流，Ang II对心脏发挥阳性变时、变力效应，提高心输出量，保证血液重新分配，以满足运动器官和组织对氧的需求，从而继续保持高水平的运动能力。

3.2 运动对心脏局部Ang II及其ATR的影响

随着运动对RAS的研究进展，越来越多的研究集中在运动对心脏局部Ang II及ATR的影响方面。叶刚提出，一定时间和一定程度的缺血可以引起心脏局部RAS组成成分基因上调，最终使其效应物质Ang II浓度在局部组织中升高；李昭波发现运动引起心肌肥大时，心肌局部Ang II含量升高；熊正英报道一般负荷和过度负荷时心肌局部Ang II含量由37.79%增至60.77% ；田振军报道过度训练可导致心肌局部Ang II含量显著性降低。

动物实验表明，中等强度负荷时，心肌Ang II含量增加，AT1R上调。急性力竭运动和过度训练后心肌局部Ang II含量则分别降低43%、23.9%，AT1R下调，提示局部Ang II升高具有调节心脏自身的收缩性，加强心泵功能，调节冠状动脉的紧张性，改变心肌营养，维持正常心肌舒缩功能，适应运动中能量代谢需要，而心肌局部Ang II的降低与释放增多有关。

洪长青等研究三种训练对大鼠循环系统内分泌的影响时发现，只有静力训练组心室肌Ang II含量上升且有显著性意义。唐小梅等对不同负荷训练对大鼠心血管内分泌功能的影响的实验研究发现：一般训练强度组大鼠血浆和心肌Ang II与对照组相比有显著的降低。提示：适宜强度的运动负荷可以使心血管系统产生良好的适应。田斌等采用游泳训练建立的大鼠心肌肥大的模型中左右心室肌Ang II含量较不训练组显著升高，心肌Ang转换酶(ACE)活性也较对照组明显升高(P<0.05)。常芸提出不同强度的耐力训练后心室肌中均存在Ang II的含量增加，ACE活性的增强，其中以大强度增加最为显著。提示运动应激刺激下心肌局部的RAS系统被激活，导致Ang II含量的改变，并引起AT1的表达。然而在运动应激的早期，Ang II能代偿性地使心脏每分排出量和心搏增加，但随着运动强度时间的增加，Ang II升高引起的血管强烈收缩，不仅造成冠脉循环血供的缺乏，致使心肌缺血缺氧，而且增加心脏射血的后负荷，使心搏量减少，抵消了代偿性增加心搏量的有益作用，同时血容量和回心血量的大量增加使心脏的前负荷大增，导致心功能下降，因此说Ang II含量的改变与心功能呈时间上的负依存关系。

4 结语

由于运动可激活RAS，进一步考虑在剧烈运动时RAS对心脏起到某种损害作用，因此对运动与RAS进行深入的研究有助于揭示不同强度运动引发心脏损伤的机制以及应用ACE抑制剂能否减轻心脏损害等问题，具有重大的实际意义。Ang II通过直接或间接对血压的急性和慢性调节起关键作用，而Ang II的作用是以Ang II受体为桥梁，不同负荷运动引起血压发生变化时，Ang II受体的变化将是怎样，随着AT2分子生物学特性及其与心脏关系的进一步阐明，将更深入的揭示Ang II的作用机理，以及Ang II对心脏生理、病理变化的影响，为运动对心脏影响的研究提供新理论、新方法。深入了解运动对Ang II及其受体的影响，必将推动分子水平机制的研究和治疗学的进展。

[1]邓勇,杜艳华,李连，等.心钠素、血管紧张素Ⅱ与急性脑梗死的关系[J].中风与神经疾病杂志,2011(8).

[2]李维根.运动性与高血压性心肌肥大时心源性活性肽变化比较[J].运动医学杂志，2000,19(1):27-28.

[3]杨忠伟.短期大强度训练大鼠心肌结构和功能变化的影响及Captopril的调节作用[J].中国运动医学杂志，2002,21(2):211-215.