国人散发性Creutzfeldt-Jakob病的临床特点及辅助检查评价

严波，张家堂，赵威，马林，尹大一，贾渭泉，黄旭升，郎森阳，蒲传强，于生元

国人散发性Creutzfeldt-Jakob病的临床特点及辅助检查评价

严波，张家堂，赵威，马林，尹大一，贾渭泉，黄旭升，郎森阳，蒲传强，于生元

目的分析国人散发性Creutzfeldt-Jakob病(sCJD)的临床特点及对辅助检查的敏感性和特异性，以期提高该病的早期诊断率。方法回顾性分析55例sCJD患者的临床表现、14-3-3蛋白检测、脑电图、影像学及病理资料。结果55例sCJD患者中病理确诊10例，临床很可能38例，临床可能7例；患者发病年龄为36～75岁，平均发病年龄55.8岁；发病至死亡的病程为5～22个月，平均病程为11.4个月；绝大多数患者为亚急性起病，最常见的首发症状为进行性痴呆。9例患者行脑脊液14-3-3蛋白检测，其中3例为阳性(33.3%)；53例患者行脑电图检查，其中40例(75.5%)患者的脑电图检查记录到典型的周期性尖慢复合波(PSWC)；头颅核磁共振弥散加权成像(DWI)显示异常高信号的阳性率为94.0%(47/50)；16例行18F-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像(18F-FDG PET/CT)，其中15例显示脑组织低代谢(93.8%)，13例患者PET/CT检出的脑组织低代谢区域大于其DWI显示的异常高信号区。结论与其他国家文献报道相比，国人sCJD患者起病年龄早，总体病程较长。临床以亚急性起病为主，常见的首发症状为进行性痴呆。对于临床怀疑sCJD的患者，典型脑电图、头颅DWI表现可为临床诊断sCJD提供重要的参考依据。PET/CT对sCJD有重要的早期诊断及鉴别诊断价值。

Creutzfeldt-Jakob病；脑电图；弥散磁共振成像；正电子发射断层显像术

Creutzfeldt-Jakob病(CJD)是由朊蛋白感染引起的一种致死性、可传播性中枢神经系统疾病，早期、准确诊断对于预防本病的传播非常重要。由于CJD早期临床表现不典型，确诊需依靠病理结果，加之临床医生对该病认识不足，早期准确诊断十分困难。本文回顾性分析解放军总医院神经内科55例散发性Creutzfeldt-Jakob病(sporadic Creutzfeldt-Jakob disease，sCJD)患者的临床资料和辅助检查结果，以期提高对该病的认识及早期诊断率。

1 资料与方法

1.1 研究对象 解放军总医院神经内科1992年1月1日－2011年6月30日收治的sCJD患者55例。所有患者均无垂体激素药物使用史，无硬脑膜移植、角膜移植或神经外科手术史，无CJD家族遗传史及接触史。

1.2 研究方法 诊断标准参照最新发布的sCJD临床诊断标准[1]。回顾性分析55例sCJD患者的临床资料(地域分布、发病年龄、病程、临床症状和体征)，脑脊液14-3-3蛋白检测结果、脑电图、头颅核磁共振弥散加权成像(DWI)、18F-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像(18F-FDG PET/CT)和病理检查结果，报告国人sCJD患者的临床特点及相关辅助检查对sCJD早期准确诊断的价值。

2 结 果

2.1 一般资料 55例患者分别来自我国东北、华北、华中、华东及西南地区的17个省市。其中，病理确诊10例、临床很可能38例、临床可能7例。男31例，女24例。发病年龄36～75岁，平均55.8岁(中位年龄57岁)。55例患者最后全部死亡，发病至死亡的病程为5～22个月，平均病程11.4个月(中位病程11个月)。

2.2 临床表现 12例为急性起病，40例为亚急性起病，3例为慢性起病。最常见的首发症状为快速进行性痴呆(52.7%，29/55)，其次为小脑性共济失调(21.8%，12/55)、视觉障碍(16.4%，9/55)、精神障碍(3.6%，2/55)和帕金森综合征(3.6%，2/55)，1例临床很可能sCJD患者以右侧轻偏瘫起病，值得注意。55例sCJD患者发病病程中的症状和体征见表1。

表1 55例sCJD患者的症状及体征Tab.1 Symptoms and signs of 55 sCJD patients during the course of disease

2.3 脑脊液14-3-3蛋白检测结果 本研究共有9例患者(4例病理确诊sCJD和5例临床很可能sCJD)进行了脑脊液14-3-3蛋白检测，仅有3例临床很可能患者检测结果为阳性，敏感度为33.3%。

2.4 脑电图检查结果 53例患者在整个病程中行动态脑电图监测，其中40例记录到典型的周期性尖慢复合波(periodic sharp wave complexes，PSWC)，检出率为75.5%。PSWC最早出现在病程第5周，最晚出现在病程第15个月，63%的患者出现在病程晚期。

2.5 头颅DWI检查结果 50例患者进行了头颅DWI检查，47例(94.0%)检出异常高信号，典型表现为沿皮层沟回走行的条带状高信号和/或底节区高信号(图1)。其中45例皮层出现异常高信号、25例基底节出现异常高信号、8例丘脑出现异常高信号，23例皮层和基底节同时出现异常高信号。3例临床可能sCJD患者的DWI检查未见异常。发病初期异常高信号可为单侧性，随着疾病的进展，可逐渐发展为双侧性，病程终末期异常高信号强度降低，甚至可能消失。

2.6 PET/CT检查结果 16例患者行PET/CT检查，15例(93.8%)发现脑组织低代谢，其中代谢减低区位于皮层15例，位于基底节11例，位于丘脑7例，皮层、基底节、丘脑同时出现低代谢7例(图2)。1例临床很可能sCJD患者的PET/CT未见异常。将15例PET/CT阳性患者的DWI检查进行对比发现，在病程相同时期同时进行的DWI及PET/CT检查，有13例患者PET/CT检出的代谢减低区大于DWI检出的高信号区。2例患者有锥体外系受损的临床表现，DWI检查基底节未见异常，而PET/CT则显示基底节出现代谢减低区域。

图1 DWI示沿皮层沟回走行的条带状高信号和/或基底节区高信号Fig. 1 Hyper-intensity linear lesions in the cerebral cortex and/or hyper-intensity lesions in the basal ganglia on DWI

图2 PET/CT示右侧额叶、枕叶低代谢区Fig. 2 Hypo-metabolism in right frontal and occipital lobe on PET/CT

2.7 病理学检查结果 1例尸检和9例脑组织活检的结果均为典型CJD病理改变：脑组织海绵状变性、神经元丢失和星形胶质细胞增生。

3 讨 论

CJD是常见的人类朊蛋白病，由Creutfeldt和Jakob两位神经病理学家于1920年和1921年先后报道，主要表现为智能下降、共济失调、肌阵挛、视觉障碍等。根据病因不同通常分为散发型(sporadic CJD，sCJD)、医源型(iatrogenic CJD，iCJD)、家族型(familial CJD，fCJD)和变异型(variant CJD，vCJD)四型，其中85%为散发型[2]。本研究中55例CJD均为散发型。患者平均发病年龄为55.8岁，与以往国内报道相近(52或53.3岁)[3-4]，而国外散发型的发病年龄普遍稍晚，如日本平均发病年龄为66岁[5-6]，澳大利亚平均发病年龄为64.8岁[7]，德国中位数发病年龄为65.2岁[8]。本研究中患者的平均病程为11.4个月，而西方国家的报道为6.4～7.0个月[1,7-8]，中国sCJD患者似乎有更长的病程，且类似的情况也在日本sCJD患者中观察到(平均病程为15.7个月)[5]，不排除存在种族差异的可能。

本研究中患者起病形式以亚急性为主，最常见的首发症状为快速进行性痴呆，其次为小脑性共济失调和视觉障碍。以往也有文献报道，sCJD患者可以卒中样起病[9-11]，本研究中也有1例患者以右侧轻偏瘫起病，且无其他任何支持脑卒中诊断的证据。sCJD早期临床表现往往不典型，容易造成误诊。

脑脊液14-3-3蛋白检测对sCJD的诊断价值一直存在争议，有研究认为脑脊液14-3-3蛋白检测具有高灵敏性(86%～97%)和高特异性(68%～78%)[12]，是诊断sCJD的可靠指标，但Geschwind等[13]却发现经病理确诊的32例sCJD患者行脑脊液14-3-3蛋白质检测，敏感度仅53%。本研究中，9例患者(4例病理确诊sCJD和5例临床很可能sCJD)行脑脊液14-3-3蛋白质检测，仅有3位临床很可能患者检测结果呈阳性(33.3%)，4例病理确诊的患者检测结果也为阴性，阳性率低，但因本研究检测例数非常有限，结论有待大样本研究证实。笔者认为，运用14-3-3蛋白检测进行sCJD诊断时，必须谨慎判断，需结合临床症状体征和脑电图、头颅DWI及PET/CT等其他辅助检查综合分析做出最终诊断。

本研究中脑电图典型PSWC的检出率为75.5%(40/53)，显著高于既往研究报道(分别为44%[1]，64%[14]，66%[15])。本研究中患者处于病程不同时期，每位患者至少进行24h动态脑电图检查4次，重复动态检查可能是本研究脑电图阳性率高的原因之一[16]。笔者认为脑电图检查对于国人sCJD患者的早期诊断十分必要且极具意义，当然再结合其他辅助检查，将进一步提高诊断准确率[17]。

已有很多研究表明，DWI对CJD的诊断具有高敏感性(92.3%～96%)和高特异性(93%～93.8%)[18-19]。2009年Zerr等[1]推荐将头颅核磁共振DWI或FLAIR检查结果纳入sCJD的临床诊断标准中。本研究中DWI的敏感度为94.0%(47/50)，与既往其他研究相似(92.3%～96.0%)[18-19]。sCJD患者DWI的典型表现为沿皮层沟回走行的条带状异常高信号和/或底节区高信号，异常高信号最早出现在病程第3周，最晚出现在病程第44周。另外，我们还发现，发病初期异常高信号区可能为单侧性，随着疾病进展可发展为双侧性，至病程终末期异常信号区域可能减少甚至消失。本课题组曾就sCJD患者的DWI表现进行长期跟踪调查研究[20]，认为头颅DWI与脑脊液生化检测、脑电图等手段相比，其敏感性和特异性更高，是早期诊断sCJD的重要手段，其他研究也有类似报道[21]。

神经元变性受损可导致葡萄糖代谢减低，PET/CT可显示皮质、小脑和基底节等部位神经元的葡萄糖转运和代谢情况[22]。本研究中16例sCJD患者行PET/CT检查，其中15例在大脑皮质、基底节区和丘脑等部位发现低代谢区域，敏感性为93.8%。我们还对16例患者的DWI和PET/CT检查进行对比，结果发现，仅1例PET/CT阴性者的DWI异常高信号区与PET/CT低代谢区不匹配，余15例患者DWI高信号区域在PET/CT相应区域内显示为低代谢；13例患者PET/CT显示的低代谢区比DWI异常高信号区域更广泛；2例患者有锥体外系受损的临床表现，DWI中基底节未见异常高信号，而PET/CT则显示了基底节区的低代谢。提示与DWI相比，PET/CT对于诊断sCJD可能具有更高的敏感性。此外，有2例临床疑似sCJD的患者通过PET检查发现了早期肿瘤，从而得到及时处理，避免了误诊。我们认为PET/CT检查既能早期发现sCJD患者皮层和基底节区的低代谢区域，同时又能排除全身肿瘤和转移瘤所致的副肿瘤综合征，有可能成为早期临床诊断sCJD的重要检查手段。因本研究缺乏对照病例，PET/CT对诊断sCJD的特异性还需进一步研究。

病理检查仍然是确诊sCJD的金标准。由于传统观念的影响，患者家属对尸检或活检很难接受，加之存在医源性传播风险，造成依靠病理早期确诊sCJD十分受限。本研究中只有10例患者进行了病理检查，1例尸检和9例活检的病理结果均为典型的sCJD病理改变。

作为一种可传播性、致死性疾病，早期、快速、准确诊断sCJD尤为重要。对于临床疑诊sCJD的患者，在分析病史、临床症状与体征的基础上，典型脑电图、头颅DWI表现可为临床诊断提供重要的参考依据，PET/CT对sCJD的早期诊断及鉴别诊断具有重要意义。脑电图、头颅DWI及PET/CT联合分析，将为临床早期、快速、准确诊断sCJD提供重要依据。

[1] Zerr I, Kallenberg K, Summers DM,et al. Updated clinical diagnostic criteria for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Brain, 2009, 132(10): 2659-2668.

[2] Will RG, Ironside JW, Zeidler M,et al. A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK[J]. Lancet, 1996, 347: 921-925.

[3] Lin SH, Zhao JX, Jiang XM,et al. Special characteristics of Creutzfeldt-Jakob disease in China[J]. Clin J Neurol, 1998, 31(6):10-12. [林世和, 赵节绪, 江新梅, 等. 我国Creutzfeldt-Jakob病的若干特殊性[J]. 中华神经科杂志, 1998, 31(6):10-12.]

[4] Chen HL, Shi JP, Ge JQ,et al. Clinical analysis of 30 patients with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J]. J Clin Neurol, 2008, 21(5): 345-347. [陈惠玲, 石静萍, 葛剑青, 等. 散发性Creutzfeldt-Jakob病30例临床分析[J]. 临床神经病学杂志, 2008, 21(5): 345-347.]

[5] Nagoshi K, Sadakane A, Nakamura Y,et al. Duration of prion disease is longer in Japan than in other countries[J]. J Epidemiol, 2011, 21(4): 255-262.

[6] Iwasaki Y, Mimuro M, Yoshida M,et al. Epidemiologic study of Creutzfeldt-Jakob disease from autopsy-confirmed cases[J]. Rinsho Shinkeigaku, 2009, 49(8): 463-467.

[7] Collins S, Boyd A, Lee JS,et al. Creutzfeldt-Jakob disease in Australia 1970-1999[J]. Neurology, 2002, 59(9): 1365-1371.

[8] Meissner B, Körtner K, Bartl M,et al. Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: magnetic resonance imaging and clinical findings[J]. Neurology, 2004, 63(3): 450-456.

[9] Panagariya A, Jain RS, Sharma AK,et al. Stroke like presentation of Creutzfeldt Jakob disease: an unusual variant[J]. J Assoc Physicians India, 1999, 47(5): 548-550.

[10] Kamogawa K, Toi T, Okamoto K,et al. A case of Creutzfeldt-Jakob disease with stroke-like episode as an initial symptom[J]. Nihon Ronen Igakkai Zasshi, 2009, 46(5): 458-461.

[11] Ko KF, Lau WY, Cheng WK,et al. Creutzfeldt-Jakob disease with initial right hemiparesis masquerading as a stroke[J]. Hong Kong Med J, 2010, 16(6): 487-488.

[12] Baldeiras IE, Ribeiro MH, Pacheco P,et al. Diagnostic value of CSF protein profile in a portuguese population of sCJD patients[J]. J Neurol, 2009, 256(9): 1540-1550.

[13] Geschwind MD, Martindale J, Miller D,et al. Challenging the clinical utility of the 14-3-3 protein for the diagnosis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Arch Neurol, 2003, 60(6): 813-816.

[14] Steinhoff BJ, Zerr I, Glatting M,et al. Diagnostic value of periodic complexes in Creutzfeldt-Jakob disease [J]. Ann Neurol, 2004, 56(5): 702-708.

[15] Zerr I, Pocchiari M, Collins S,et al. Analysis of EEG and CSF 14-3-3 proteins as aids to the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Neurology, 2000, 55(6): 811-815.

[16] Lu N, Shen Y, Zhou MJ,et al. Electroencephalogram and clinical analysis of Creutzfeldt-Jakob Disease: A report of 3 cases[J]. Chin J Pract Intern Med, 2013, 33(Suppl 1): 142-143. [卢娜, 沈瑛, 周敏杰, 等. 散发型克雅病3例脑电图与临床分析[J]. 中国实用内科杂志, 2013, 33(Suppl 1): 142-143.]

[17] Zhuang Y, Li X, Lv XM,et al. Imaging findings of 7 patients w ith sporadicC reutzfeldt-Jakob D isease[J]. Chin J Pract Intern Med, 2011, 31(2): 127-129.[ 庄严, 李欣, 吕宪民, 等. 散发性Creutzfeldt-Jakob病7例影像学特点分析[J]. 中国实用内科杂志, 2011, 31(2): 127-129.]

[18] Shiga Y, Miyazawa K, Sato S,et al. Diffusion-weighted MRI abnormalities as an early diagnostic marker for Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Neurology, 2004, 63(3): 443-449.

[19] Vitali P, Maccagnano E, Caverzasi E,et al. Diffusion-weighted MRI hyperintensity patterns differentiate CJD from other rapid dementias[J]. Neurology, 2011, 76(20): 1711-1719.

[20] Zhang JT, Pu CQ, Lang SY,et al. Neuroimaging and electroencephalogram features of a patient with Creutzfeldt-Jakob disease: a follow-up study[J]. Med J Chin PLA, 2008, 6(33): 743-746. [张家堂, 蒲传强, 郎森阳, 等. 1例Creutzfeldt-Jakob病的神经影像学与脑电图长期跟踪研究[J]. 解放军医学杂志, 2008, 6(33): 743-746.]

[21] Hirose Y, Mokuno K, Abe Y,et al. A case of clinically diagnosed Creutzfeldt-Jakob disease with serial MRI diffusion weighted images[J]. Rinsho Shinkeigaku, 1998, 38(8): 779-782.

[22] Henkel K, Zerr I, Hertel A,et al. Positron emission tomography with [(18)F]FDG in the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) [J]. J Neurol, 2002, 249(6): 699-705.

Clinical features of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in China and its auxiliary examinations: A report of 55 cases

YAN Bo1, ZHANG Jia-tang1*, ZHAO Wei1, MA Lin2, YIN Da-yi3, JIA Wei-quan1, HUANG Xu-sheng1, LANG Sen-yang1,
PU Chuan-qiang1, YU Sheng-yuan11Department of Neurology,2Department of Radiology,3Department of Nuclear Medicine, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China
*

, E-mail: Edwin-zhang@263.net

ObjectivesTo analyze the clinical features of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (sCJD) in China, and the sensitivity and specificity of auxiliary examinations to improve the early diagnostic rate of sCJD.MethodsClinical manifestations, 14-3-3 protein test, electroencephalography (EEG), neuroimaging and neuropathology of 55 patients with sCJD were retrospectively analyzed.ResultsAmong 55 patients with sCJD, 10 were neuropathologically confirmed, 38 clinically probable and 7 clinically possible. The average age was 55.8 years old (ranging from 36-75 years) and the interval between onset of symptoms and death ranged 5 to 22 months (average 11.4 months). The majority of patients showed subacute onset and the most frequent initial symptom was progressive dementia. Nine patients

14-3-3 protein detection and 3 out of them had positive results (33.3%). Fifty-three patients underwent EEG examinations, 40 out of them showed typical periodic sharp wave complexes (PSWC, 75.5%). Abnormal hyperintense lesions on diffusion-weighted images (DWI) were observed in 47/50 (94%) patients. Of 16 patients who underwent18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/CT (18F-FDG PET/CT) scan, 15 (93.8%) showed hypometabolism, especially 13 patients showed abnormal high-intensity zone on PET/CT in addition to the hyper-intense areas observed in DWI.ConclusionsChinese sCJD patients have a much earlier onset age and longer disease duration than those reported in the foreign literatures. The majority of patients have subacute onset, and the most frequent initial symptom is progressive dementia. For patients suspected of sCJD, typical EEG and brain DWI changes could provide important reference for clinical diagnosis of sCJD. PET/CT is of great value in early diagnosis and differential diagnosis of sCJD.

Creutzfeldt-Jakob disease; electroencephalography; diffusion magnetic resonance imaging; positron-emission tomography

R742

A

0577-7402(2013)10-0855-04

10.11855/j.issn.0577-7402.2013.10.016

2013-07-19；

2013-09-02)

(责任编辑：沈宁)

严波，硕士研究生，住院医师。主要从事中枢神经系统感染方面的研究

100853 北京 解放军总医院神经内科(严波、张家堂、赵威、贾渭泉、黄旭升、郎森阳、蒲传强、于生元)，放射科(马林)，核医学科(尹大一)

张家堂，E-mail：Edwin-zhang@263.net