儿童高白细胞急性白血病18例临床分析

高白细胞白血病（Hypercytic leukemia，HAL）是指外周血白细胞≥100×109／L的白血病，它可见于各型白血病，约占急性白血病总数的5%～20%。本文对自2009年1月至20012年11月期间在我科确诊的18例高白细胞白血病患儿及同期的31例非高白细胞白血病病例发病年龄、性别、临床特点、免疫分型、治疗效果等进行分析，并探讨临床如何积极处理和预防高白血细胞血症的各种并发症，减少早期病死率，提高完全缓解率及长期无病生存率。

临床资料

1 研究对象 49例急性白血病儿童，所有病例经骨髓细胞学分型检查而确诊，均符合急性白血病的诊断标准［1］。其中HAL组18例，NHAL组31例。HAL组中男性11例，女性7例；年龄＜1岁者4例，1～10岁者9例，＞10岁者5例。NHAL组31例，男性16例，女性15例，年龄＜1岁者2例，1～10岁者24例，＞10岁者5例。卡方检验显示两组间的男女构成比及年龄分布均无显著性差别。

2 治疗方法

2．1 HAL组早期治疗：确定诊断后立即给予充分水化［2000～3000ml／（m2·d）］、碱化［5%碳酸氢钠3～5ml／（kg·d）］；口服别嘌呤醇200～300mg／（m2·d）共7～10d。血小板低，有出血倾向时予输注血小板，重度贫血者给予输注红细胞悬液，用低分子右旋糖酐疏通微循环，同时ALL用VP方案，V为长春新碱［1．5mg／（m2·d），d1］，P为小剂量强的松，由15mg／（m2·d）渐增至45mg／（m2·d），ANLL用羟基脲20～30mg／（kg·d），白细胞下降小于20×109／L时停服。

2．2 标准化疗：NHAL组及HAL组待外周血白细胞低于50×109／L时，使用标准剂量化疗。ALL按小儿ALL诊疗建议［2］进行VDLP方案，ANLL选用DEA、HOP等方案。

3 统计学方法 采用SPSS17．0统计软件分析，测定数据以均数±标准差表示，两组间计量资料采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0．05为差异有显著性意义。

4 结 果

4．1 形态学及免疫学分析：两组中各有1例经免疫学证实为粒淋混合细胞型。HAL组中ALL 14例（L14例，L210例，无 L3型），ANLL 3例（2例为M4EO，1例为 M4b）。NHAL组中 ALL 23例（L13例，L218例，L32例），ANLL 7例（M23例，M32例，M52例），两组之间分类构成比无差别。（χ2＝0．366，P＝0．833，）

HAL组中2例未做免疫学分析，余者显示B细胞型10例，T细胞型2例，ANLL中3例均提示为单核细胞型。NHAL组中ALL中的8例未做免疫学分析，余者示B细胞型13例，T细胞型2例，ANLL中仅2例做了免疫学分析，显示符合髓系细胞型。

HAL组中3例患儿做了融合基因检测，1例为BCR／ABL（＋），1例为 MLL／ENL（＋），另1例融合基因（－）。NHAL组2例患儿做了融合基因检测，1例 HOX11（＋），1例 TEL／AML1（＋）。

4．2 临床表现及实验室检查特点：72%（5／18）的HAL患儿病程短于1月，而NHAL患儿中仅32%（10／31）病程短于1月。发病初时两组患儿大部分均有发热（均为61%）及贫血表现（77．7%，77．4%），但HAL组患儿有出血表现者（27．7%）明显多于NHAL患儿（16．1%）。HAL患儿髓外浸润表现者也明显多于 NHAL患儿：88．9%（16／18）的 HAL有髓外浸润表现，主要表现为肝脾肿大，2例有胸骨压痛，2例有绿色瘤：1例表现为左眼球突出，颅骨骨质破坏，另1例表现为左肩部肿块。NHAL组中54．8%（17／31）的患儿有髓外浸润表现，主要表现为肝脾肿大。

HAL患儿外周血白细胞明显高于NHAL组，但血红蛋白及血小板与NHAL组相比无明显差别，HAL患儿的乳酸脱氢酶（LDH）及羟丁酸脱氢酶（HBDH）均明显高于NHAL组患儿，见附表。

附表 HAL组与NHAL组外周血参数比较

4．3 治疗效果

4．3．1 早期治疗效果：HAL组中4例患儿诊断后未治疗或未完成早期治疗即放弃治疗，其余14例均经过了l疗程以上治疗，完全缓解（CR）率13／14（92．9%），有2例患儿化疗后CR，但再未进行接着的治疗，失访。所有患儿未见白血病细胞淤滞综合征。早期治疗中2例患儿发生了肿瘤溶解综合症，1例表现为少尿，停止化疗后症状很快好转，但家长放弃治疗出院。另1例出现了高钾血症，给予葡萄糖酸钙拮抗、继续水化、碱化治疗后好转。余者未发生并发症。无l例患儿因早期并发症而死亡。3例患儿在经过了诱导治疗后的间歇期出现了输尿管结石，经体外碎石、扩张尿道等治疗后缓解。

NHAL组中确诊后10例患儿即放弃治疗，治疗满1疗程者21例，完全缓解19例，完全缓解率90%，2例骨髓显示部分缓解，其中1例对多种化疗药均耐药，3个月后家长放弃治疗。另1例患儿化疗后CR，但未进行正规化疗，失访。

4．3．2 远期治疗效果：HAL组中1例ALL患儿现已完成全部化疗停药，9例现仍在继续治疗中，死亡2例，病死率16．7%。复发4例，复发率28．6%，其中的2例为M4EO，1例在发病初期即有绿色瘤及颅骨的损害，另1例在诱导治疗后未缓解，这2例病人均在化疗1年后复发，并均合并中枢神经系统白血病，很快死亡；另2例ALL均在早期治疗后白细胞很快下降（强的松后第2天及第4天），1例家长拒绝初期治疗，后又要求化疗，经诱导治疗及不规范化疗，1年后复发。另1例小剂量强的松后即出现明显的骨髓抑制，给予VLP1疗程后CR，但4个月后复发。

NHAL组中7例患儿已完成全部化疗停药，12例仍在化疗中，3例复发，复发率15．8%（3／19），1例正准备做骨髓移植，2例复发后死亡；复发时间分别为发病后的4、8、21个月，其中2例为未按期化疗患儿。

讨 论

HAL是临床危重症，发病急，进展快，病死率高，需迅速、有效的治疗。因化疗耐受差，缓解率低，是预后凶险的主要原因。近年来高白细胞白血病在本院的发病率明显增高，本组18例HAL占同期AL的36．7%（18／49），明显高于其它研究者提出的5%～20%，可能与下级医院转诊有关。与其它研究不同的是本文中的高白细胞白血病大部分为急性淋巴细胞白血病，而非急性非淋巴细胞白血病［3］，因样本量小，需进一步收集资料观察。

本文资料显示HAL各年龄组构成比与同期AL各年龄组构成比相比，差异无统计学意义，提示HAL发生与年龄无关。本研究还显示HAL患儿中性别构成比之间比较无统计学意义，提示HAL发生与性别无关。

HAL患儿起病急于NHAL患儿，发病初时两组患儿均主要表现为发热、贫血，但HAL患儿有出血表现者（27．7%）明显多于 NHAL患儿（16．1%）。HAL患儿髓外浸润表现者也明显多于NHAL患儿。

LDH和HBDH主要分布于心、肝、肾等组织，白血病细胞、肿瘤组织中含量高。本研究中初诊白血病LDH与外周血白细胞总数正相关，提示LDH及HBDH可作为肿瘤负荷的重要指标。

HAL临床最大的特点为高白细胞血症导致的临床表现如白细胞瘀滞、血管堵塞、血管周围白血病细胞浸润、血管破坏和血流不通。白血病细胞释放组织活酶以及浸润破坏血管壁释放促凝血物质，极易诱发DIC。迅速降低循环中的白细胞能阻止白细胞瘀滞症的发生，对降低早期死亡率非常重要。但肿瘤细胞快速溶解后可引起高尿酸血症、高钾血症等肿瘤溶解综合征的表现，故需谨慎、正确的治疗，在标准化疗之前进行小剂量强的松治疗及羟基脲可降低白细胞，防治白细胞淤滞综合症及强化疗后的肿瘤溶解综合症的发生［4］。同时使用别嘌醇和强有力的水化和碱化尿液拮抗高尿酸血症、稀释、促排，能明显降低早期高白细胞白血病的病死率。本文14例HAL患儿经积极＋治疗后均能顺利度过早期危险期，为能进入标准化疗争取到时间。2例患儿出现了肿瘤溶解综合症，但因进行的是小剂量化疗，且经过了充分的水化、碱化，别嘌醇抑制尿酸生成，及早发现高钾血症，予钙剂拮抗等处理后很快好转。虽然发病时外周血白血病细胞很高，但大部分对化疗药物敏感。部分患儿对VP及羟基脲不敏感，给予标准剂量化疗后白细胞很快下降。完成一疗程后患儿的完全缓解率与NHAL组相比无显著差别。

有报道HAL作为一种高危AL，发病早期高白细胞往往危及生命，病情凶险，病死率高约20%～30%［5］。本文14例HAL患儿经过积极救治均能顺利渡过早期危险期，进入常规化疗，诱导缓解率与NHAL组相比无差别。NHAL组中3例复发患儿中2例患儿均有未按期化疗史，规范化疗减少复发及死亡非常重要。本组HAL病例数还少，观察期短，鉴于HAL远期预后报道少见，需进一步观察其长期疗效。

［1］ 张之南．血液病诊断及疗效标准［M］．第2版．北京：北京科学出版社，1998：319－320．

［2］ 汤静燕，顾龙君，薛惠良，等．ALL－2005方案治疗158例儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解期疗效评价及中期随访报告［J］．中华血液学杂志，2009，30（5）：289－293．

［3］ Porcu P，Farag S，Marcucci G，et al．Leukocytoreduction for acute leukemia［J］．Ther Apher，2002，6：15–23．

［4］ 吴敏媛．高白细胞性白血病的治疗 ［J］．小儿急救医学，2005，12（1）：1－3．

［5］ Marbello L，Ricci F，Nosari AM，et al．Outcome of hyperleukocytic adult acute myeloid leukaemia：a single center retrospective study and review of literature［J］．Leuk Res，2008，32：1221－7．