多烯磷脂酰胆碱联合还原型谷胱甘肽治疗慢性乙型肝炎肝纤维化临床研究

刁凌云 王胜英

(徐州市中医院，江苏徐州 221000)

肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化发展的必经阶段，三者之间无明显的界限，部分慢性乙型肝炎携带者，在慢性肝炎的不同阶段均存在不同程度的肝纤维化。因此早期抑制肝纤维化，延缓肝纤维化的进展对改善患者预后有重要的临床价值。本研究对应用多烯磷脂酰胆碱联合还原型谷胱甘肽治疗慢性乙型肝炎肝纤维化与苦参素组对比观察疗效。

1 资料与方法

1.1 病例选择与分组 选择我院2011年2月至2012年8月住院或门诊的慢性乙型肝炎患者120例，年龄在19～62岁之间，随机分为两组，治疗组60例，平均年龄为(39.6±9.8)岁，其中男36例，女24例。对照组60例，平均年龄(38.9±10.2)岁，其中男32例，女28例。临床诊断标准均符合2000年9月西安中华医学会传染病与寄生虫学分会、肝病学分会联合修订的病毒性肝炎防治方案［1］。排除标准:①合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、EB病毒或巨细胞病毒感染。②合并代谢性或自身免疫性肝病。③伴有其他严重疾病，肿瘤、酗酒或其他病毒感染等。④在6个月内接受免疫调节剂治疗或抗病毒治疗。⑤慢性重症肝炎、失代偿期肝硬化、肝功能明显异常。所有入组患者化验血清透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)至少有两项指标升高，两组在年龄、性别、病情轻重等方面无统计学差异。

1.2 治疗方法 治疗组应用多烯磷脂酰胆碱465 mg+还原型谷胱甘肽1.8 g静滴1次/天;对照组应用苦参素0.6 g静滴1次/天，两组疗程均为8周。

1.3 观察指标 根据中华医学会肝纤维化组有关肝纤维化诊断及疗效评估共识标准［2］，分别于治疗前和治疗后用化学发光法检测肝纤维化指标HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件进行分析。计量资料以均值±标准差(±s)表示。两均数的比较采用t检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组治疗前后肝纤维化指标结果，见表1。治疗后两组患者血清肝纤维化各项指标均明显改善(P＜0.05)，与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较(±s)

表1 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较(±s)

注:与本组治疗前比较，★P＜0.01;与对照组治疗后比较，▲P＜0.05。

对照组(n=60)指标 治疗组(n=60)治疗前 治疗后HA(ng/ml) 280.96±68.08 126.40±47.35★▲ 282.26±65.17 185.40±57.15治疗前 治疗后★PC-Ⅲ(ng/ml) 205.46±70.21 105.78±45.49★▲ 206.16±69.08 145.87±61.78★Ⅳ-C(ng/ml) 163.24±63.08 82.76±23.13★ 162.96±67.08 85.86±44.41★LN(ng/ml) 152.87±51.36 115.46±42.98★▲ 156.96±46.08 106.76±37.48★

3 讨论

一切慢性肝病的病理学特征均表现为肝纤维化，不论物理、生物还是化学因素，只要能够引起肝细胞遭受损害的因子，均可引起肝细胞变性坏死和炎性反应以致于纤维组织增生，使肝细胞受损，机体免疫功能失调，最终形成肝纤维化［3-4］。肝纤维化是肝脏细胞外基质(ECM)合成增加和(或)降解减少的综合结果［5］。肝纤维化是肝硬化的病理基础，也是肝硬化发生的前奏和必经中间环节［6］，现有的研究表明肝纤维化完全有逆转的可能［7］。因此寻找有效药物阻止或逆转肝纤维化的进展对改善患者预后具有重要的临床意义［8］。目前对肝纤维化的诊断金标准是组织病理学检查，但由于肝穿刺的创伤性使其难以进行重复，更难以作为肝纤维化动态监测指标，近年来，国内外的大量研究表明血清PCIII、IVC、LN和HA(肝纤四项)对肝纤维化的诊断及动态变化监测具有重要的临床意义［9］，被认为是理想的诊断慢性肝病患者病情发展和疗效、衡量炎症活动度及纤维化程度的重要依据。

多烯磷脂酰胆碱是从大豆中提取的一种磷脂，主要活性成份为多聚磷脂酰胆碱二酰甘油或多聚乙酰软磷脂，是构成所有细胞膜和亚细胞膜的重要组成部分，其化学结构与内源性软磷脂相同，但因它含有丰富的多价不饱和脂肪酸(亚油酸、亚麻酸和油酸)，所以在功能上比体内的磷脂更卓越。口服或静脉使用后，通过淋巴和血液途径最先到达肝脏并主要聚集于肝脏，渗入细胞膜和亚细胞膜内，以整个分子主动的和肝细胞膜及细胞器膜相结合，变成生物膜的一部分，从而增加膜的完整性、稳定性和流动性。多聚磷脂酰胆碱能对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，还有减少氧应激与脂质过氧化，抑制肝细胞凋亡，降低炎症反应后肝星状细胞活化等功能，从多方面保护肝细胞免受损害［10-11］。还原型谷胱甘肽(GSH)是含活性巯基的三肽，由谷氨酸、胱氨酸及甘氨酸组成。它是细胞内一种重要物质，具有多种生化功能，是甘油醛磷酸脱氨酶和磷酸丙糖脱氢酶的辅酶。GSH的巯基可与自由基和亲电子基结合，使细胞免受损害并可与肝内的毒性代谢产物乙醛、氧自由基等结合，从而抑制肝组织内过氧化物产生及甘油三脂堆积，防止肝细胞变性、坏死及肝纤维化等损害作用的发生［12］。

反映肝细胞ECM代谢的血清学指标有HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C等。近年来对肝组织学和血清肝纤维化指标相关性的研究结果表明，血清肝纤维化指标和肝组织纤维化程度有良好的相关性，并与肝组织纤维化发展的阶段性相一致［13］，故检测血清肝纤维化指标ECM产物的含量可客观地推测肝细胞损伤及纤维化程度。苦参素注射液是从中药苦豆子的根苦参中提出来的有效成份，98%以上为氧化苦参碱，具有抗炎、调节免疫功能、阻断肝细胞的凋亡、清除自由基等作用，在改善肝功能及抗肝纤维化、抗乙肝病毒方面等已证实有较好的疗效［14-15］。本研究中治疗组和对照组治疗后肝纤维化指标均降低，但治疗组患者血清中肝纤维化指标降低明显大于对照组(P ＜0.05)。

本研究表明多烯磷脂酰胆碱联合还原型谷胱甘肽具有明显改善患者肝纤维化的作用。两药联合应用能够发挥优势互补效应，疗效优于传统药物苦参素;有利于阻滞或延缓肝纤维化的进展，控制或消退肝内炎症活动，是治疗慢性乙型肝炎肝纤维化较理想的联合用药组合。

［1］ 中华传染病与寄生虫病学会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案［J］.中华肝脏病杂志，2000，8(6)：324-329.

［2］ 中华医学会肝纤维化组.肝纤维化诊断及疗效评估共识［J］.中华肝脏病杂志，2002，5(4)：327-328.

［3］ 石虹，王吉耀.慢性乙型肝炎患者血清生化指标与肝组织病理学炎性反应及纤维化程度的关系［J］.复旦学报，2007，34(2)：246.

［4］ 李琴，丛玉隆.凝血酶原时间与肝促凝血活酶试验在慢性乙型病毒性肝炎纤维化分期的诊断价值［J］.临床肝胆病杂志，2007，3(2)：88.

［5］ 姚光弼.临床肝脏病学［M］.上海：科学技术出版社，2004：457.

［6］ Chen CJ，Yang HI，Su J，et al.Viral load is a strong predictor of liver cirrhosis risk in people chconically infeced hepatitis B e antge status［J］.Hepatol，2005，42(supp12)：476.

［7］ Okazak L，Watanable T，Hozawa S，et al.Reversibility of hepatic fibrosis：from the first report of collagenase in the live to the pos sibility of gene therapy for recovery keio［J］.Med，2001，50(1)：58-65.

［8］ 李日升，崔颖，刘瑞霞，等.扶正化瘀胶囊联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效观察［J］.当代医学，2011，72(1)：150-151.

［9］ Poynard T，Imbert-Bismut F，Ratziu V，et al.Biochemical markers of Liver fibrosis in patients infected by hepatitis C virus：Longitudinal validation in a randomize trial［J］.J Virral Hepat，2002，9(2)：128.

［10］ Lieber CS.Pathogenesis and treatment of alcoholic liver disease，progress over the last 50 years［J］.Rocz Akad Med Bialymst，2005，50(1)：7-20.

［11］ Seitz HK，Lieber CS，Stick EL，et al.Alcoholic liver disease from pathop hysiology to therapy［J］.Alcohol Clin Exp Res，2005，29(7)：1276-1281.

［12］ 张佳光，肖和杰，王永华，等.还原型谷胱甘肽对慢性肝病患者肝细胞损害及肝纤维化程度的影响［J］.药品评价，2008，5(7)：300-302.

［13］ 薛爱玲，胡益民，高宗玲.病毒性肝炎病人血清纤维化标志检测及其意义［J］.中国基层医药，2004，11(4)：453-454.

［14］ Lu LG，Zeng MD，Mao YM，et al.Oxymatrine therapy for chronichepatitis B：A randomized double-blind and placebo-controlled multi-center trial［J］.World J Gastroenterol，2003，9(11)：2480-2483.

［15］ Lu LG，Zeng MD，Mao YM，et al.Inhibitory effect of oxymatrine onserum hepatitis B virus DNA in HBV transgenic mice［J］.World J Gastroenterol，2004，10(8)：1176-1179.