叶酸及普伐他汀对颈动脉狭窄患者C 反应蛋白和纤维蛋白原的影响

温慧军，杨金锁，张建军，张改霞

脑血管疾病已上升为我国疾病死因的第1 位，其致残率及死亡率均很高，70% ～80%的脑梗死患者由动脉粥样硬化及动脉狭窄引起。颈动脉粥样硬化及在此基础上形成的颈动脉狭窄为导致缺血性脑血管疾病的主要原因之一［1］。新近研究认为，内皮细胞功能异常、炎症反应与动脉粥样硬化明显相关，有效地减低血管炎症因子对颈动脉粥样硬化及颈动脉狭窄的预防乃至脑梗死的预防起到积极作用。本研究探讨叶酸、普伐他汀单独应用及联用时对颈动脉狭窄患者血管炎症因子〔C 反应蛋白(CRP) 、纤维蛋白原(FIB) 〕水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择宝鸡市中心医院2011 年7 月—2012 年5月颈动脉狭窄患者154 例，均经数字减影血管造影(DSA) 检查证实为单侧或双侧颈动脉狭窄。排除标准： 已进行溶栓治疗、脑出血、脑栓塞、颅内肿瘤、颅内或全身感染、严重心肝肾疾病、自身免疫性疾病、手术外伤、周围血管闭塞性疾病、精神病、意识障碍，有癫痫、痴呆病史，半年内服用过其他降脂药物，服用过雌激素、卡马西平、糖皮质激素或免疫抑制剂而影响测定结果者。将其随机分为3 组，其中叶酸组48 例，男26 例，女22 例； 年龄47.6 ～78.2 岁，平均(63.5 ±10.6)岁。普伐他汀组54 例，男26 例，女28 例； 年龄46.9 ～77.2岁，平均(64.5 ±11.9) 岁。叶酸+普伐他汀组52 例，男28例，女24 例； 年龄50.2 ～78.1 岁，平均(65.6 ±12.5) 岁，3 组间性别、年龄及一般状况具有可比性。

1.2 治疗方法 3 组患者除给予颈动脉粥样硬化的常规处理外，叶酸组给予口服(晚餐后半小时) 叶酸(上海信谊黄河制药公司，国药准字H31020147) 5mg，1 次/d； 普伐他汀组给予口服(晚餐后半小时) 普伐他汀(华北制药股份有限公司，国药准字H20050736) 10mg，1 次/d； 叶酸+普伐他汀组给予叶酸和普伐他汀同时口服，服药剂量、次数及时间同前。持续治疗8 周后复查血清CRP、FIB，观察治疗期间3 组患者不良反应发生情况。

1.3 指标观察

1.3.1 标本的采集 所有颈动脉狭窄患者晨起空腹抽取肘正中静脉血5ml，其中2ml 血液加肝素抗凝，混匀，立即低温离心后，取血浆置－20℃冰箱待测。另外3ml 血液不加抗凝剂于另一试管中，分离血清后置－20℃冰箱待测。

1.3.2 血浆CRP、FIB 的测定 采用CLAUSS 凝固法自动检测FIB 浓度； CRP 测定采用胶乳增强免疫透射比浊法，操作过程严格按照说明书进行。

1.3.3 全脑血管造影检查 均经股动脉插管选择性全脑血管造影检查，血管狭窄程度采用北美症状性颈动脉内膜切除试验(NASCET) 方法进行评估［2］。狭窄程度分为轻度狭窄(狭窄率＜50%) 、中度狭窄 (狭窄率为50% ～69%) 、重度狭窄(狭窄率为70% ～99%) 及闭塞4 级。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0 统计软件进行处理，计量资料以(±s) 表示，多组间比较采用方差分析及q 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者治疗前后血清FIB、CRP 水平的比较 治疗前3组患者血清FIB、CRP 水平比较，差异无统计学意义(P ＞0.05) 。治疗后，3 组血清FIB、CRP 水平比较，差异有统计学意义(P ＜0.05) ； 叶酸组与叶酸+普伐他汀组、普伐他汀组与叶酸+普伐他汀组上述指标比较，差异有统计学意义(P＜0.05) ； 叶酸组与普伐他汀组比较，差异无统计学意义(P＞0.05，见表1) 。

2.2 不良反应 治疗期间3 组患者均未出现明显的不良反应。

表1 3 组患者治疗前后血清FIB、CRP 水平的比较(±s)Table 1 Comparison of serum FIB，CRP levels in the thress groups before and after treatment

表1 3 组患者治疗前后血清FIB、CRP 水平的比较(±s)Table 1 Comparison of serum FIB，CRP levels in the thress groups before and after treatment

组别 例数 CRP(mg/L)治疗前治疗后叶酸组治疗后FIB(g/L)治疗前48 17.78±1.23 7.02±1.14 9.36±0.65 3.85±0.59普伐他汀组 54 17.25±1.32 7.86±1.26 8.99±0.72 4.06±0.67叶酸+普伐他汀组52 18.08±1.06 3.65±1.03 9.27±0.54 2.04±0.32

3 讨论

临床及基础研究结果显示，颈动脉狭窄通常位于颈动脉分叉处，此处的剪切力易导致血管内皮损害，随后导致炎症细胞聚集、迁移和平滑肌细胞增生，同时释放各种细胞因子和趋化因子，最终导致颈动脉斑块和狭窄，颈动脉斑块是由伴有炎细胞浸润的脂质核心和纤维帽组成［2－3］。炎症反应在动脉粥样硬化病变及动脉狭窄的形成及进展过程中，起着十分重要的作用［4］。CRP 是机体在炎症或组织损伤时由肝脏合成的一种急性时相蛋白，是动脉粥样硬化病理过程中的炎症标志物，它可能还是一个促动脉粥样硬化的直接因子［5－6］。有研究报道，颈动脉狭窄患者中CRP 水平与快速进展的颈动脉粥样硬化形态特征相关［7］，CRP 还可以抑制纤维蛋白溶解，从而促使血栓形成［8］，并可促进血管平滑肌细胞功能障碍，从而诱发FIB 产生。FIB 参与体内的免疫活动和炎性反应，是反映血浆高凝状态的敏感指标，与动脉粥样硬化斑块的发生、发展有密切关系，是常见的炎性反应标志物［9］。高水平的FIB 可导致凝血系统和纤溶系统间的失衡，使血液黏滞度增加。因此，降低与动脉粥样硬化有关的炎症因子水平可有效地降低动脉狭窄乃至脑卒中事件的发生。

普伐他汀是第三代他汀类调脂药，近年来的研究报道证实，他汀类药物能通过多种途径防治动脉粥样硬化的形成，这与其非调脂作用密切相关［10］。大量基础研究结果表明，普伐他汀能够作用于多种炎性细胞和免疫调节细胞，抑制炎性细胞因子、改善血管内皮功能［11－12］。叶酸是一种水溶性维生素，是体内重要生化反应中一碳单位的运载体，可以通过蛋氨酸代谢影响神经递质以及血红蛋白的合成。目前大多数的研究认为： 叶酸通过参与蛋氨酸代谢来降低血浆同型半胱氨酸的水平，从而起到抗动脉粥样硬化的作用［13－14］。然而，近年研究发现，叶酸的抗动脉粥样硬化作用可能还有其他的机制，但尚未明了。本研究结果显示，治疗后普伐他汀组FIB、CRP 的水平与治疗前比较无显著性差异，表明普伐他汀对血浆炎症因子的抑制作用效果明显。治疗后叶酸组FIB、CRP 的水平与治疗前比较，有显著性差异，表明叶酸对血浆炎症因子具有降低作用，这可能与其阻断血管炎症过程中的级联反应，保护血管内皮功能，抑制血管炎症因子释放有关。

本研究结果进一步显示，普伐他汀+叶酸组患者8 周内FIB、CRP 水平较治疗前，显著下降； 其与普伐他汀组及叶酸组比较，有显著性差异； 但叶酸组与普伐他汀组治疗后组间比较，无显著差异。提示普伐他汀和叶酸联合应用对降低血清FIB、CRP 水平优于单一使用普伐他汀或叶酸，可以认为普伐他汀与叶酸联用对降低血清FIB、CRP 水平具有协同作用。叶酸可降低血炎症因子水平，表明叶酸可能具有与普伐他汀相似的抗感染作用。二者对颈动脉粥样硬化及颈动脉狭窄的二级预防具有积极作用，值得临床医师高度关注。由于本研究观察时间较短，纳入研究病例数量较小，确切结论尚需多中心、大样本、随机对照研究进一步明确。

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