诊断性刮宫、米非司酮口服防治LNG-IUS治疗后不规则阴道出血效果观察

赵 倩，秦 玲，边爱平，郭瑞霞，张 颖，苏 克，王春芳，张艳艳，蔡玉洁，李 哲

(郑州大学第一附属医院，郑州450000)

左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)用于治疗子宫腺肌症、子宫内膜异位症、月经过多、功能性子宫内膜出血等疾病的疗效已被广泛认可。但是有文献［1，2］报道，放置 LNG-IUS 前 3 个月中，71．4%的患者有月经间期出血现象，这也是影响患者依从性和续用率的最主要原因。2011年4月～2012年4月，我们分别采用放置前先行诊断性刮宫(简称诊刮)、放置后口服米非司酮及二者联合应用的方式防治LNG-IUS应用后不规则阴道出血，并比较其效果。现报告如下。

1 资料与方法

1．1 临床资料 158例子宫腺肌症伴月经过多患者，年龄(36．23±4．56)岁，病史 1～6年，BMI(25．51 ±1．93)kg/m2，PBAC 评分(210 ±35)分，月经周期(29．25 ±3．75)d，子宫体积(150 ±40)cm3，子宫内膜厚度(8．9±4．5)mm，痛经程度 VAS评分(79．69±32．50)分。入选条件:诊断为子宫腺肌症合并月经过多、已婚、无生育要求、入选前3个月未使用过性激素类制剂、愿意使用避孕工具且无使用甾体类激素及宫内节育器禁忌证、无盆腔囊肿。随机分为A组45例、B组36例、C组35例和D组45例。各组均无放置LNG-IUS、行子宫内膜诊刮及服用米非司酮禁忌证且知情同意。

1．2 LNG-IUS治疗后不规则阴道出血预防及其效果判断方法 A组于诊刮后置入LNG-IUS;B组于月经来潮第4～7 d天直接置入LNG-IUS，同时口服米非司酮100 mg，以后每30 d口服米非司酮1次，连服3个月后停药;C组均于诊刮后置入LNG-IUS，同时口服米非司酮100 mg，以后每30 d口服米非司酮一次，连服3个月后停药;D组均于月经来潮第4～7 d单纯置入LNG-IUS。随访1年，比较四组治疗前及治疗后3、6、9、12个月痛经 VAS评分、子宫大小及不规则阴道出血发生情况。

1．3 统计学方法 采用SPSS18．0统计软件。计量数据用¯x±s表示，组间比较采用t检验;率的比较采用χ2检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

本组137例患者完成随访，其中A组43例，B组31例，C组32例，D组33例。四组治疗后阴道不规则出血发生率见表1。由表1可见，治疗后3个月A、B、C组阴道不规则出血发生率均低于D组，C组最低(P均＜0．05)，A、B组相比差异无统计学意义;治疗后6、9、12个月，四组阴道不规则出血发生率D组最高，C组最低，A组低于B组(P均＜0．05)。四组治疗前后痛经程度VAS评分及子宫大小见表2。由表2可见，四组治疗后痛经程度VAS评分均较治疗前降低，子宫体积均较治疗前缩小(P均＜0．05)，但相同时点组间比较差异无统计学意义。

表1 四组治疗前后阴道不规则出血发生率比较(%)

表2 四组治疗前后痛经程度VAS评分、子宫大小比较(¯x±s)

3 讨论

子宫腺肌症是指子宫内膜腺体和间质存在于子宫肌层中，伴随周围肌层细胞的代偿性肥大和增生，为育龄妇女的常见病，是子宫内膜异位症的一种常见类型［3］。手术治疗是其主要治疗方法，虽可达到根治的目的，但常使患者丧失生育能力;药物治疗子宫腺肌症复发率高，依从性差。曼月乐环是一种T形含有52 mg左旋-18-甲基炔诺孕酮的宫内节育器，一般释放量为20μg/d，其推荐使用时间为5年［4］。其主要通过在宫腔内形成一个高的孕激素水平抑制子宫内膜生长。左炔诺孕酮作用于子宫内膜可使内膜血管发生退行性变化，进而影响其血管内皮生长因子的表达，孕激素还可能通过减少血管平滑肌中的肌动蛋白含量来影响血管收缩，导致突破性出血;另外孕激素还可使血管外膜细胞受损以及干扰内膜上皮角蛋白的沉积，从而增加血管脆性引起突破性出血［5］。大量研究证实曼月乐环可有效减少子宫腺肌症引起的月经量多、痛经等症状，减小增大的子宫体积［6，7］;不影响患者的生育功能，对卵巢功能的影响小，不良反应少;但阴道不规则出血发生率较高，是影响患者依从性和续用率的最主要原因。

曾有学者尝试使用GnRH-a、雌激素、非甾体类抗炎药、抗纤溶药物等治疗阴道不规则出血，但以上药物都有不同程度的不良反应，如肝功能损伤、体质量增加、烦躁多汗、骨密度降低、声音低钝、痤疮、绝经等，影响了患者用药的依从性，增加了子宫腺肌病术后的复发概率。目前对于宫腔内放置LNG-IUS同时联合应用米非司酮国内外鲜有报道。米非司酮是一种作用于受体水平的孕激素拮抗剂，与子宫内膜的孕激素受体结合，抑制孕激素生物活性，降低左炔诺孕酮对子宫内膜及内膜血管的作用，改善子宫异常出血。近年来，国内外已有研究将米非司酮用于防治由其他单纯孕激素避孕引起的阴道不规则出血，剂量50～200 mg/次，使用时间间隔2周到1个月，持续时间3 ～6个月。Massai等［8］将米非司酮用于放置左炔诺孕酮皮下埋植剂后第2～7个月的妇女(100 mg连服2 d，1次/月，共使用6个月)，治疗期间阴道不规则出血持续时间明显短于安慰剂组，且症状轻;Cheng等［9］将米非司酮用于放置左炔诺孕酮皮下埋植剂的患者(每个月服用1次，剂量50 mg/次)，阴道不规则出血发生率低于安慰剂组，治疗效果满意度明显高于安慰剂组。梁宏等［10］报道放置左炔诺孕酮缓释皮下埋植剂患者每个月经周期服用米非司酮50 mg，治疗3个周期，米非司酮组治疗期间出血时间和出血次数均减少，效果持续至停药后3个月。迄今为止国内外对于米非司酮治疗激素依赖性疾病的疗效、用法用量、用药周期及其所致不良反应说法不一。有文献报道，米非司酮具有抗孕激素作用和孕激素作用双重性，依使用时间、剂量依赖方式不同对下丘脑―垂体―卵巢轴(HPOA)和下丘脑―垂体―肾上腺轴(HPAA)产生不同影响，进而表现出相应症状;短期应用小剂量应用可使子宫内膜萎缩，但长期较大剂量应用则表现出对抗孕激素环境，使子宫内膜增生;长期应用可对抗孕激素作用，子宫内膜将失去孕激素的保护，是发生子宫内膜癌重要且直接的原因［11～15］。本研究所有患者随访期内未出现肝功能损伤、体质量增加、烦躁多汗、骨密度降低、声音低钝、痤疮、绝经等不良反应及子宫内膜癌，说明本研究米非司酮的使用剂量及使用方案是安全的，也可能与研究样本例数有限及随访时间较短有关。

诊刮是诊断宫腔疾病的重要方法，其目的是刮取子宫内膜或宫腔内容物作病理检查以协助诊断。由于子宫内膜是受卵巢激素水平影响最敏感的靶器官，子宫内膜的腺上皮和间质细胞受卵巢雌、孕激素水平影响而发生相应的改变，诊刮病理检查结果可间接反映患者卵巢的功能状态。诊刮能刺激子宫末梢器官，通过神经反射影响下HPOA的反馈机制，使其调节功能恢复正常，从而可在一定程度上改善子宫异常出血。诊刮手术操作简单方便、经济、安全可靠，原则上诊刮时机应选择在月经来潮前1～2 d或或月经来潮后6 h内［16］。怀疑患者子宫内膜不规则脱落时，诊刮应在月经来潮的第5～7 d。对诊刮后置入曼月乐处理子宫腺肌症伴月经过多时患者不用过多顾虑诊刮的时机。本研究结果显示，诊刮确能降低宫腔内置入LNG-IUS后阴道不规则出血的发生率，诊刮有导致宫内感染、子宫损伤和子宫穿孔的危险，可损伤子宫内膜甚至子宫肌层;子宫壁被多次搔刮后，细菌可循子宫内膜的创面侵入而致子宫内膜炎，甚至使其基底层受损，同时操作时患者有明显痛感。本研究患者均未出现以上并发症。

综上所述，诊刮、米非司酮及二者联用三种方法均能预防LNG-IUS治疗后阴道不规则出血，且三种方式各有优势及风险，联合应用诊刮与米非司酮的效果最好，但操作和治疗相对复杂，医疗费用增加。临床应根据患者身体素质、操作的安全性、患者接受程度等选择治疗方式。本研究随访时间及样本例数的局限可能会对研究结果产生一定程度上的影响。

［1］邓珊，郎景和．左炔诺孕酮宫内缓释系统的临床应用及相关基础研究［J］．国外医学:妇产科学分册，2004，5(31):185-187．

［2］孙彦荣，倪焕清，简秀坤，等．米非司酮预防皮埋避孕术后子宫异常出血的疗效观察［J］．中国妇幼保健，2008，23(2):3575-3575．究进展［J］，医学综述，2011，17(18):2781-2783．

［4］沈念春，何造雄．月经过多诊刮后置曼月乐的疗效价值［J］．中国妇幼保健，2011，26(18):2785-2787．

［5］邓姗，郎景和，冷金花，等．左炔诺孕酮宫内缓释系统用于防治子宫内膜异位症和子宫腺肌病的临床观察［J］．中华妇产科杂志，2006，41(10):664-668．

［6］张信美，许泓，黄秀峰，等．左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫腺肌病的长期疗效观察［J］．中华妇产科杂志，2009，44(9):694-696．

［7］安会芹，王兆岭．左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)治疗子宫腺肌病中远期临床效果的研究［J］．生殖与避孕，2008，28(6):379-383．

［8］Massai MR，Pavez M，Fuentealba B，et al，Effect of intermittent treatment with mifepristone on bleeding patterns in Norplant implant users［J］．Contraception，2004，70(1):47-54．

［9］Cheng L，Zhu H，Wang A，et al．Once a month administration of mifepristone improves bleeding patterns in women using subdermal contraceptive implants releasing levonorgestrel［J］．Hum Reprod，2000，15(9):1969-1972．

［10］梁宏，谭大桂，李萍．米非司酮治疗皮下埋植避孕所致子宫异常出血的临床观察［J］．中国计划生育学杂志，2005，20(3):180-181．

［11］王婷，吴静．米非司酮对子宫内膜作用的研究进展［J］．现代妇产科进展，2003，12(4):295-297．

［12］Eisinger SH，Bonfiglio T，Fiscella K，et al．Twelve-month safety and efficacy of low-dose mifepristone for uterine myomas［J］．Min Invasive Gynecol，2005，12(3):227-233．

［13］Jain JK，Li A，Yang W，et al．Mifepristone alters expression of endometrial steroid receptors and their cofactors in new users of medroxyprogesterone acetate［J］．Fertil Steril，2007，87(1):8-23．

［14］Bagaria M，Suneja A，Vaid NB，et al．Low-dose mifepristone in treatment of uterine leiomyoma:a randomised double-blind placebo-controlled clinical trial［J］．Aust N Z J Oboster Gynaecol，2009，49(1):77-83．

［15］廖爱华．米非司酮的作用机理及临床应用［J］．实用妇产科杂志，1994，10(1):15-16．

［16］马丁，石红，付艳，等．妇产科学［M］．7版．北京:人民卫生出版社，2012:365．