自身免疫性肝炎的诊断

张 玺综述，张大志审校（重庆医科大学附属第二医院感染科，重庆 400010）

自身免疫性肝病（ALD）包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁淤积性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、自身免疫性肝病重叠综合征（AOS）。部分患者起病隐匿，进展缓慢，发现症状时已进展至肝硬化阶段，失去了治疗的最佳时机，已逐渐引起了肝病学界的高度重视。其中AIH及其重叠综合征占ALD的主要部分，此种疾病在发现及诊断方面一直是学界难以把握的难题，本文对现今关于AIH的诊断进行了综述。

1 历 史

ALD由Waldenstrom教授在1950年提出，他发现1例青年女性患者不仅有慢性肝炎表现，同时还合并有黄疸、高免疫球蛋白血症和闭经，最终出现肝硬化的情况［1］。此后相继有作者报道一些不明原因的慢性肝炎患者同时合并有全身的自身免疫性疾病，而这些患者的ANA（抗核抗体）均呈阳性表现［1］。后此类疾病逐渐被大家认识，经多方学者和专家的共同钻研，国际上成立了国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG），大家共同参与讨论、研究此类疾病。IAIHG在1993年时提出了AIH的诊断标准，该标准明确规定：（1）肝炎病毒感染指标阴性、无过度饮酒及肝损伤药物服用史；（2）ANA、SMA阳性或LKM－1抗体滴度大于或等于1∶80；（3）γ－球蛋、IgG升高超过正常值1.5倍，IgG正常者可做出AIH除外的诊断；（4）ALT升高；（5）病理可见碎屑坏死或可伴小叶性肝炎；（6）无胆系病变，肉芽肿、铁铜沉积症等其他表现［2］。但是该标准在临床应用中遇到较多问题，该评分系统的特异度和敏感度都较低，容易与其他慢性肝病的诊断相混淆，考虑主要是由于许多慢性肝病的表现都具有自身免疫的特征。所以，在1999年IAIHG再次对上述诊断标准提出修订，确定治疗前大于15分、治疗后大于17分则可确诊为AIH，而治疗前10～15分、治疗后12～17分均为疑似AIH。这一评分系统较1993年版的详尽、精准，能客观真实地记录、反映患者病情和明确指导临床工作。Alvarez等［3］对该评分系统进行了多中心研究，结果表明1999年版的诊断系统敏感性为97%～100%，准确性为89.8%，同时特异性也较高。该评分系统为临床工作或科研工作均提供了良好的依据。但在临床实践工作中，不少作者认为该评分系统也过于复杂、繁琐，不便于临床工作的开展，故在2008年IAIHG再次修订并提出了简化的评分系统（表1）［4］。该评分系统相对1999年版大大地减轻了临床工作的负担，虽然简化的评分系统特异性和敏感性均较1999年版有所下降，但其可操作性仍为大量临床工作者所接受。

对于重叠综合征的情况，早在1976、1977年时由Geubel、Kloppel等报道过。在其发展过程中，许多学者认为要至少满足两个疾病各自的诊断标准2项以上才考虑为重叠综合征的可能［5］（表2）。此标准到现今仍较适用。后来有一项德国的研究，对20例确诊为典型AIH和PBC的患者和20例考虑为PBC－AIH重叠综合征的患者进行对比，将重叠综合征患者用生化学指标或肝组织活检的标准分别进行诊断，最后总结出所有的重叠综合征患者均可定性为PBC继发AIH的情况［6］。但在2009年的欧洲肝病研究学会（EASL）年会上讨论后认为PBC的肝组织活检如果满足界面性肝炎的话则需考虑为PBCAIH重叠综合征［7］。由此可见，对于重叠综合征的诊断仍无一个完全统一、大样本研究来支持的诊断标准。

表1 AIH简化诊断评分系统

表2 AIH－PBC重叠综合征诊断

2 现 状

简化的评分系统除了有明确的免疫学指标和评分标准，其主要强调了肝组织活检在确诊AIH中的重要地位。即使所有的临床表现和免疫学指标均明确指向AIH的诊断，如果缺乏肝组织活检的支持仍不能确诊为AIH。随着科研工作的不断发展，ALD的诊断不断完善，但仍有许多问题尚待解决。简化型评分系统的验证性研究正在多个国家进行，如：意大利、希腊、日本、美国、英国［8］。其验证的结果提示该系统所指定的部分标准并不适用于所有人群。其中日本学者发现临床表现越具有典型特征在使用简化评分时越有用；而希腊学者评估了一个慢性肝病的大样本（n＝428），指出高特异性的简化评分在排除自身免疫性肝炎方面更有价值。

在诊断AIH的过程中，除了肝组织活检的重要性，免疫学指标同样是指导诊断思路的重要方向标。在研究中还发现，除了特异抗体的抗体滴度与该疾病有关，抗体滴度越高越可能诊断为自身免疫性疾病。由于AIH是一个可以发病于任何种族、任何国家、无论男女的疾病，而研究过程中，各实验室、实验设备、检验方法等多方面参差不齐，均未达到一个统一的标准。所以IAIHG已经建议在组织切片上运用标准的技术以弥补上述不足，建议认为抗体滴度在1：40考虑为正常水平，1：80才被考虑为病理性滴度的最低水平。然而，阳性判定的标准还须根据个体化情况来判定：在儿童，抗体滴度高于1：10则须考虑为病理性滴度；在青年，1：40须考虑已为非正常情况；特别是在超过50岁的女性，ANA和SMA抗体滴度在1：80并不罕见。此外还需考虑的是，如果2种自身抗体同时阳性，ANA和SMA抗体滴度同时在1：80时更能提示诊断AIH［8］。

除了免疫学方面及肝穿刺活检，其他辅助检查仍然可以帮助临床医师早期发现AIH。临床上常用的B超、Fibroscan等检查对于中晚期肝硬化的诊断比较明确；对于早期肝硬化现今已有一项多中心研究发现，超声弹性成像（ARFI elastography）可以发现早期的肝硬化，尤其是AIH、PBC以及PSC导致的肝硬化，相对于乙型及丙型肝炎的肝硬化更为敏感［9］。这为了解患者肝脏的实际情况以及指导患者治疗提供了很好的帮助。

在ALD中，有一类情况是患AIH的患者同时出现免疫学指标和（或）肝组织活检表现有其他肝脏疾病的情况，如PBC、PSC，此时须慎重考虑患者为AOS的可能，但不能一次妄下判断，因为有较多的研究均提示许多患者在疾病的发展过程中，诊断须根据实际情况作相应的调整［10］。2009年在瑞典的一项研究中指出，在25例确诊为PBC－AIH重叠综合征患者的随访过程中，只有16例患者仍可诊断为重叠综合征，其余9例患者只能确诊为PBC或AIH。而在PSC－AIH的患者中，PSC患者以男性及儿童患者为主，女性较少。研究中发现PSC的患者中，有7%～14%的患者进行AIH诊断评分为达标，亦表示可确诊这部分患者可能为PSC－AIH重叠综合征［11］。且PSCAIH的患者多为累及小胆管的胆管硬化情况［12］。

3 问题与展望

由上述情况看来，AIH的诊断仍缺少一个令人满意的金标准，因此，对于AIH的早期诊断仍较困难。根据现今国际上的科研结果来看，简化评分标准仍是临床上主要依据的标准，即：ANA、SMA、LKM1、SLA/LP及IgG的免疫学检查。然而，现许多医院、医疗研究机构的实验室并未全部完善上述免疫学指标的检查。同时，由于SLA/LP需进行实验精度和质控要求更高的ELISA或免疫印迹法，而非临床上大多数实验室采用的免疫荧光法，故许多研究在肝组织学检查过程中并未对SLA/LP进行检查，极大地阻碍了对AIH准确诊断。近年有学者发现磷酸丝氨酸－硒代半胱氨酸转移核糖核酸合酶（SepSecS）可作为SLA/LP的特异靶抗原的识别和分离，并已经发展成高特异性的检测［13－15］。如标本可以表达强阳性，是诊断AIH的标记性诊断，同时在评分系统中提供2分的依据。故建议各医疗机构实验室在患者的组织学检查中完善SLA/LP筛查，可提高诊断评分标准的特异性和准确率。除了重点观测上述几个免疫学指标外，其他自身免疫系统疾病的相关指标仍须在考虑和观测范围内，如：anti－dsDNA、AMA等指标，可帮助进一步确诊和（或）排除其他疾病。由于自身免疫系统疾病的复杂多变性，部分患者可能出现ANA阴性，但又高度怀疑AIH的情况，如有条件，ANA的相关亚型，如：抗－sp100、抗－gp210、抗－p62、抗－sp140等指标也是检查并参考的对象，但这些ANA的亚型检测尚处于研究阶段，对于其可靠性暂没有一个统一的定性，尚需大量样本、多中心的研究来支持［16－17］。由于ALD中各型疾病在表现上可出现交叉以及重叠的情况，给临床及研究工作带来了不小的挑战，期望有一个特异性以及敏感性均较高的诊断、鉴别诊断评分标准指导临床工作，为治疗提供依据。

AIH在其发展过程中已有多个诊断标准，且全球各界科研人员在不断地修正和更新这个诊断评分系统。但是对于AIH重叠其他肝病，如AIH/PBC、AIH/PSC以及AIH/HCV等，仍无一个统一、公认且特异性、敏感性均较好的诊断标准及评分系统。大多数仍依赖临床医师的经验判断，甚至需要以诊断性治疗来判定诊断的正确性。同时还需强调的是免疫学指标的抗体滴度结果是一个参考项目，临床医师及科研人员需正确地看待这个结果。因为在不同年龄阶段、不同性别、不同既往史等多种复杂情况下，抗体滴度的表达具有多变性。前面已经提到了相关的参考数值，但现在仍无一个统一的定论，必需一个大样本多中心的实验来进一步验证。

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