一种新的二茂铁基手性双膦配体的合成

张安安，赵瑞娟，陈荣祥，孔伟光，张朋飞，赵文献，2*

(1.郑州大学 化学与分子工程学院，河南 郑州 450052;2.商丘师范学院 化学化工学院，有机新材料合成重点实验室，河南 商丘 476000)

在不对称催化的研究中，手性配体的合成是研究的第一步，目前为止发展较多的膦配体是双膦配体，原因是单膦配体易发生构型的多变而导致催化效果不佳，而双膦配体能够与中心金属形成稳定的、构型单一的双齿配体的螯合性催化剂，因此能够有效的实现反应的高对映选择性［1－3］.手性双膦配体经过40多年的发展，在不对称催化领域造就了深刻的影响，每年都有大量的双膦配体被应用到新的不对称催化反应中，且取得了很好的催化效果［4－8］.然而没有一个手性配体可以催化所有的反应，不同类型的手性配体很多时候只能催化一类或者几类反应，因此需要不断发展新的手性配体以寻找不同的催化反应.我们设计合成了具有平面手性和中心手性的(S，Sp)－1，1’－双(二苯基膦)－2 –［(2－甲氧基甲基四氢吡咯烷)甲基］二茂铁双膦配体7，其合成路线及结构如Scheme 1所示，其结构经IR，1H NMR，13C NMR，31P NMR，HRMS 进行了确证.

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

分析测试仪器:红外光谱用Perkin Elmer FTIR 1750 型红外光谱检测仪测定(KBr 压片);高分辨质谱用Bruker esquire－3000 质谱仪测定(以电子喷雾为电子源，CH3OH 做溶剂);核磁共振氢谱、碳谱和磷谱用Bruker DPX－400(400 MHz)型超导核磁共振仪测定(CDCl3为溶剂TMS 为内标，耦合常数J的单位为赫兹);薄层色谱使用青岛海洋化工厂生产的GF254硅胶，柱色谱使用青岛海洋化工厂生产的300－400 目柱层析硅胶.

所有试剂为国产A.R.级试剂.其中四氢呋喃，乙醚的处理为加入钠丝回流，二苯甲酮作指示剂，至溶液变为深蓝色蒸出;甲醇加入镁条回流5－6 h，再蒸出.

1.2 实验方法

以L－脯氨酸1 为反应的起始物(如Scheme 1)经氢化铝锂还原得L－脯氨醇2，产物不用纯化，然后保护氨基得到N－甲酰基脯氨醇3，之后在碱性条件下，与碘甲烷反应保护羟基得N－甲酰基－2－四氢吡咯基甲醚4，该产品未纯化直接用于下一步以甲醇为溶剂在碱性条件下脱除氨基的保护基团得到(2－四氢吡咯基)甲醚5，然后与二茂铁甲醛在氰基硼氢化钠的作用下得到(S)－(2－甲氧基甲基四氢吡咯烷)甲基二茂铁6，化合物6 经正丁基锂锂化与氯代二苯基膦反应最终得到化合物7.

Scheme 1 Synthesis of chiral ligand 7

1.3 (S，Sp)－1，1’－双(二苯基膦)－2 – ［(2－甲氧基甲基四氢吡咯烷)甲基］二茂铁的合成

1.3.1 L－脯氨醇2的合成

在1000 mL 三口瓶中，加入氢化铝锂7 g，缓慢加入250 mL 无水四氢呋喃，回流15 min.分批加入12.5 g L－脯氨酸，加完后回流1 h.在冰水浴条件下缓慢滴加3.5 g 氢氧化钾的14 mL 水溶液，以消耗未反应完全的氢化铝锂.将液体通过砂芯漏斗过滤，剩余的固体加入200 mL 乙醇回流2 h 之后用砂芯漏斗过滤，合并滤液，于25 ℃条件下减压旋蒸得到暗红色粘稠液体.该产品未纯化直接用于下一步反应.

1.3.2 N－甲酰基脯氨醇3的合成

将上述产品置于250 mL 单口瓶中，加入12 mL 甲酸乙酯，在50 ℃下反应5 h.减压旋蒸除去未反应完的甲酸乙酯和乙醇，得到褐色粘稠液体，该产品未纯化直接用于下一步反应.

1.3.3 N－甲酰基－2－四氢吡略基甲醚4的合成

将化合物3 用100 mL 二氯甲烷溶解于250 mL 锥形瓶中，加入无水硫酸钠干燥后，于250 mL 圆底烧瓶中减压旋蒸除去溶剂，加入150 mL 无水四氢呋喃，于－40 ℃下分批加入5 g 氢化钠反应20 min，之后加入9 mL 碘甲烷于低温下反应5 min 后升至室温回流15 min.冷却后，缓慢滴加6M的盐酸溶液以除去剩余的氢化钠，砂芯漏斗抽滤得褐色液体.该产品不需纯化可直接用于下一步反应.

1.3.4 (2－四氢吡略基)甲醚5的合成

在500 mL 圆底烧瓶中，将化合物4 加入到20 g KOH的78 mL 水溶液中，加热回流5 h.之后冷却至室温用醚萃取至有机相为无色，合并有机相并用无水碳酸钾干燥，减压旋蒸除去溶剂得暗红色液体.减压精馏得7.5 g 无色油状物，前四步总产率为60%.

1.3.5 (S)－(2－甲氧基甲基四氢吡咯烷)甲基二茂铁6的合成

在100 mL 单口瓶中，将11.6 g的二茂铁甲醛溶于30 mL 无水甲醇中，加入6.28 g 化合物5 ，2 g 氰基硼氢化钠、少量5A分子筛于室温下反应30 min，TLC 跟踪检测.当二茂铁甲醛反应完全后，加入30 mL 水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥.旋蒸除去溶剂，残留物用柱层析提纯，展开剂为乙醚/石油醚=1∶1，得粘稠状液体10.7 g，产率63%.

1.3.6 (S，Sp)－1，1’－双(二苯基膦)－2－［(2－甲氧基甲基四氢吡咯烷)甲基］二茂铁7的合成

将5 g 化合物6 置于100 mL 三口瓶中，加入20 mL 无水乙醚，在氮气保护、－78℃下缓慢加入15.6 mL的正丁基锂(2.4M)，并于低温下反应30 min 后升至室温锂化5 h.之后在－78℃下缓慢加入7.5 mL 氯代二苯基膦，低温反应10 min 后升至室温反应过夜.反应完全后缓慢滴加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥.减压除去乙酸乙酯，残留物先用柱层析(展开剂∶乙醚/ 石油=1∶1)初提纯一次，得褐色油状液体，再用乙酸乙酯/ 甲苯=5∶3的展开剂柱层析分离得7.2 g 化合物7 ，产率46.2%.

2 结果与讨论

我们以天然产物L－脯氨酸为原料，用“一锅煮”的方法合成了四氢吡咯烷衍生物作为定位基团，与刚性大体积的二茂铁基链接起来，进一步经锂化在二茂铁骨架上引入二苯基膦，高效的合成了(S，Sp)－1，1’－双(二苯基膦)－2－［(2－甲氧基甲基四氢吡咯烷)甲基］二茂铁手性双膦配体.发展了一种简单高效合成二茂铁基手性双膦配体的方法，该配体在不对称催化反应中的应用正在进一步的研究之中.

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