环境内分泌干扰物引致儿童性发育异常的研究进展

蔡德培

摘要 当前，正常儿童较普遍地暴露于环境内分泌干扰（environmental endocrine disruptors，EEDS），而EEDs与儿童性发育异常的发病有密切关系，是其重要的致病因素之一。这应引起政府足够重视，尽快完善相关产业及环保方面的政策法规，从源头上杜绝这些有害物质造成的环境污染；另一方面应积极制定适合国情的有效防治方案，包括采用药物进行治疗干预。已证实恰当的中药治疗方案对EEDs的拟雌激素活性具有显著的拮抗作用，中药可通过对靶器官上雌激素受体、雌激素合成酶及生长因子的调节作用，发挥其对EEDs拟雌激素活性的拮抗作用。

关键词 环境内分泌干扰物 性发育异常 中草药

中图分类号：R725.8

文献标识码：C

文章编号：1006-1533（2013）02-0003-03

1 环境与环境内分泌干扰物

随着工业化的发展，大量的化学物质通过废水、废气、废渣、农药等多种途径排放到环境中，造成了严重的环境污染，而针对环境污染的治理措施还远未跟上需要，致使我们目前的生存环境中存在着大量危害人类健康的致病因素。近年来国外大量文献报告，环境污染特别是由洗涤剂、农药及塑料工业等向环境排放的物质及其降解产物能够产生一系列环境内分泌干扰物（environmental endocrine disruptors，EEDs），如洗涤剂中的烷基化苯酚类、有机氯农药中的DDT、六六六，有机磷酸酯、拟除虫菊酯、除草剂、塑料增塑剂中的邻苯二甲酸酯类、塑料制品焚烧产物四氯联苯二噁英，及其它工业用化学物质一合成树脂原料中的双酚A、绝缘材料中的多氯联苯等，多达上百种。这些物质具有一些共同的生物学特点，例如在环境中化学性质稳定，可长期存在；大多脂溶性强，易被机体吸收，但不易被生物降解，且不易被排出，故可在机体内长期蓄积，脂肪组织是其蓄积的主要场所；极微量（μmol级或更低）就可引起细胞功能的显著改变，尤其是处于发育阶段的个体（胚胎、新生儿及青春发育期）对其敏感性更高；它们在自然界中浓度虽低，但相互之间的联合作用甚强。当它们通过某些途径，如污染水源、食物或经皮肤吸收进入机体后，可以干扰内分泌激素的合成、释放、转运、与受体结合、代谢等途径，从而影响内分泌系统的功能，破坏机体内环境的协调和稳定。

复旦大学公共卫生学院环境卫生学教研室最近的研究证实，我们周围的江河水、近海海水、底泥及土壤中均不同程度的存在着塑料的增塑剂一邻苯二甲酸酯类（phthalates），而且它们容易通过食物链在生态系统内进行生物富集，达到相当高的浓度。从受污染的水域中捕捞出来及在上海市场上销售的水生生物（鱼、虾、蟹、河蚌、泥螺等）的肌肉中phthalates的含量比水中高10～9000倍。上海市区的自来水中也检测出phthalates，说明通过现有的净水设备并不能将其去除。因此，我们通过日常的饮食途径也不可避免地受到EEDs的污染。

2 环境内分泌干扰物引致儿童性发育异常

国外已有大量文献报告，大多数种类的EEDs往往同时具有拟雌激素作用和抗雄激素作用的双重活性，不仅可引起男性生殖系统的损害及生殖功能异常，如导致精子畸形率升高、精液量和精子数减少、精子活动度降低、睾丸和附睾萎缩等，而且也可引起女性生殖系统的损害及生殖功能异常以及肿瘤形成，如性分化异常、性发育提前、子宫内膜异位、乳腺癌及卵巢癌的发病率增加。因此，EEDs对男女两性均具有明显的生殖毒性。处于发育阶段的个体，如胚胎期、新生儿及青春发育期，对EEDs的敏感性很高，摄入很低的剂量就可能导致内分泌系统和生殖器官功能的持久损害。

我院最近完成的国家自然科学基金项目“环境内分泌干扰物引致儿童性发育异常的机理及其中药治疗研究”，对较大样本的性早熟女孩及性别、年龄匹配的正常女孩血清中几种有代表性的EEDs，包括洗涤剂降解产物-壬基酚（4-NP）、有机氯农药DDT的代谢产物（p，p'-DDE）、塑料增塑剂-邻苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）的含量进行了监测，并与患儿的生殖器官及骨骼病变的程度作相关性分析，结果显示，作为对照的正常儿童，每一例血清中均检测到p，p'-DDE，64%的血清中检测到4-NP，40%的血清中检测到DEHP；性早熟患儿，每一例血清中均检测到p，p'-DDE，86%的血清中检测到4-NP，61%的血清中检测到DEHP，而其血清含量均显著高于正常对照组，表明当前的正常儿童已较普遍地暴露于EEDs，而性早熟患儿暴露于EEDs的程度则更严重得多；并证实EEDs的暴露水平与靶器官的病变程度呈显著正相关，说明暴露于EEDs与儿童性早熟的发病有密切关系，是其重要的致病因素之一。

我们又复制了几种有代表性的EEDs的染毒动物模型，以子宫湿重、子宫内膜及平滑肌的增生程度和细胞增殖核抗原（PCNA）的蛋白表达水平作为指标，观察EEDs的拟雌激素作用，结果显示EEDs可使染毒动物的子宫增重，子宫内膜上皮高度及子宫平滑肌厚度增加，PCNA的表达上调，且其效应存在明显的量-效关系，从而证实了EEDs具有显著的拟雌激素活性，并验证了上述临床研究结果及其推论的正确性。

在女性，EEDs可作为假性性早熟的直接病因，而对于下丘脑-垂体-性腺轴提前启动的真性性早熟患儿，则EEDs可成为其发病的重要促进因素。若干种类的EEDs往往同时具有拟雌激素及抗雄激素的双重活性，因此在男性EEDs则可作为原发性性腺发育不良的直接病因，而对于下丘脑一垂体一性腺轴功能低下的青春期延迟患儿，EEDs可成为其发病的重要促进因素。临床上我们已观察到不少男性青春期延迟的患儿，显著肥胖、睾丸及阴茎发育不良、乳腺组织增生、血清促性腺激素及睾酮水平低下，而雌激素水平显著升高，此类患儿的发病除了与其体内脂肪代谢异常有一定关系外，还与患儿EEDs的暴露水平较高有密切关系。

3 中药治疗性早熟的理论与实践

鉴于当前我们生存环境中EEDs的显著污染及其对生殖健康构成的严重威胁，特别是当前正常儿童已较普遍地暴露于EEDs，以及EEDs已被证实与儿童性发育异常的发病有密切关系，是其重要的致病因素的这种严峻现状，一方面需要引起政府有关部门的足够重视，尽快完善相关产业及环保方面的政策法规，从源头上杜绝这些有害物质造成的环境污染；另一方面我们不能仅仅停留在EEDs污染的临床流行病学调查及其生殖毒性的作用机制的研究上，必须尽快制定出适合国情的有效治疗方案，包括采用适当的药物进行治疗干预，拮抗EEDs的生殖毒性作用，以保护广大人群，特别是儿童、青少年免受环境致病因素的不良影响。

我院在既往采用中药成功地治疗儿童性早熟的理论及实践经验的基础上，制定了针对EEDs拟雌激素作用的中药治疗方案，治疗EEDs暴露水平较高的性早熟患儿，以生殖器官及骨骼发育的变化作为指标，验证该治疗方案对EEDs拟雌激素活性的拮抗作用。结果显示，治疗后患儿的乳腺组织显著消退，子宫卵巢体积显著回缩，血清E₂水平明显下降，骨矿含量、骨密度显著降低，血清骨钙素水平明显下降，说明该治疗方案能够显著地拮抗EEDs的拟雌激素活性。在此基础上，我们又用该中药合剂治疗EEDs染毒动物模型，采用基因芯片技术，在与垂体一性腺轴功能相关的系列基因中大规模筛选其表达谱受EEDs染毒后产生显著变化而中药治疗干预可产生显著拮抗作用的基因。对筛选出的系列基因再采用实时荧光定量聚合酶链式反应及免疫印迹方法分别从基因表达及蛋白表达的水平进一步加以验证。结果显示EEDs染毒可使靶器官雌激素受体（ER）、胰岛素样生长因子（IGF-1）及雌激素合成关键酶-芳香化酶（AR）、胆固醇急调蛋白（stAR）、胆固醇侧链裂解酶（CYP11A1）等的基因、蛋白表达水平显著上调，而中药治疗可使靶器官ER、IGF-1及AR、stAR、CYP11A1的基因、蛋白表达水平显著下调，说明所用中药可通过对靶器官上雌激素受体、生长因子及雌激素合成酶的调节作用，发挥其对EEDs拟雌激素活性的拮抗作用。

综上所述，当前的正常儿童已较普遍地暴露于EEDs，而EEDs与儿童性发育异常的发病有密切关系，是其重要的致病因素之一。因此，迫切需要得到政府足够的重视，责成有关部门尽快完善相关产业及环保方面的政策法规，并认真地监督实施，从源头上杜绝这些有害物质造成的环境污染；医务工作者，特别是儿科内分泌医师则应深入研究EEDs引致儿童性发育异常的发病规律，积极研究及制定有效的防治方案，包括采用适当的药物进行治疗干预，拮抗EEDs的生殖毒性，以保护广大人群，特别是儿童、青少年免受环境致病因素的不良作用，这无疑会对维护人类的生殖健康产生较深远的影响。