单唾液酸四己糖神经节苷脂与视神经病变预后的相关性

皮百木，齐坤英，穆红梅，张千帆

（开封市中心医院 开封眼病医院，河南 开封 475000）

视神经病变是指从视乳头起至视交叉止的全段视神经的疾病，可由外伤，缺血，炎症，退行性病变等引起，部分患者最终因视神经萎缩和视网膜神经节细胞死亡，导致视功能严重受损。对于此类病变的治疗尚无标准治疗方案，多数仍采用糖皮质激素为主的药物联合治疗，由于糖皮质激素存在诸多全身副作用［1－3］，且不能改善视力远期预后，对于其是否用于治疗视神经疾病尚存在诸多争议，因此有必要寻求其他更安全有效的药物。

近来的研究发现，神经细胞同其他组织细胞一样也具有再生的能力，因此视神经损伤后的修复与再生成为人们研究的热点。神经节苷脂是脊椎动物细胞膜的重要组成成分，广泛存在组织细胞和体液中，在中枢神经系统含量尤其丰富［4］，具有重要的生理功能。其中单唾液酸四己糖神经节苷脂（monosialotetera－hexosyl ganglioside，GM1）与脑源性神经生长因子同属于神经营养物质［5］，因其功能最为稳定，是目前研究较多的一种神经营养物质。GM1在神经细胞增殖，成熟，分化过程起着必不可少的生理作用，对于神经损伤后结构的重构和功能恢复也非常重要［6－7］，因此被国内外广泛用于中枢神经系统损伤后的治疗，并且具有良好的疗效及安全性［8－11］。但目前GM1用于视神经疾病的治疗国外未见有报道，国内仅有个案报道［12］，我们以病例回顾性多因素分析，观察GM1对视神经病变的修复作用，探讨其与视神经疾病的预后的相关性。

1 材料和方法

1.1 研究对象

入选的研究对象为2010年1月至2012年12月在我院住院的急性（1周内）视神经病变患者，共143例（196眼，其中视神经炎68例98眼，外伤性视神经病变29例36眼，缺血性视神经炎46例62眼）。收集病例内容包括研究对象的性别、年龄、疾病类别、治疗前（矫正）视力、治疗前发病时间、是否GM1治疗、疗效、首次视力提高的时间、治疗2周后（矫正）视力。所有入选患者均为首次发病，不伴有其他全身严重并发症，入院后给予糖皮质激素、常规能量合剂、改善血液微循环及B组维生素治疗，部分患者接受GM1治疗，疗程2周。对于开放性或合并视神经管骨折的视神经损伤患者，或视神经离断，或角膜、晶状体和视网膜等眼部其它组织损害者，因不适合研究而未被选入。

1.2 分析方法

视力等级划分：治疗前、后的视力参照世界卫生组织低视力划分标准进行分级，分别为＜0.05；≥0.05且＜0.3；≥0.3。

疗效判定：根据对数视力表，视力较治疗前提高1行以上（将光感到手动、手动到指数、指数再到0.02、0.02到0.05、0.05到0.1相邻级别之间的差别视为1行）视为有效；视力无改善或者下降视为无效。

变量的定义和编码：研究中协变量的定义和编码为：疾病类别（2：外伤性视神经病变；1：缺血性视神经病变；0：视神经炎）、性别（1：男；0：女）、年龄、治疗前发病时间（1：3d 以上；0：3d 内）、治疗前矫正视力（2：＜0.05；1：≥0.05且＜0.3；0：≥0.3）、GM1治疗（1.否；0.是）；因变量的定义和编码：疗效（1：无效；0：有效）、首次视力提高时间（1：3d以上；0：3d内）、治疗2周后矫正视力（1：＜0.3；0：≥0.3）。

分析内容：把疗效、首次视力提高时间、治疗2周后矫正视力分别作为因变量，其余各分析变量分别为协变量，从三个方面评价GM1对视神经疾病视力预后的影响。

2 结果

2.1 研究对象的基本情况

研究对象共143例（196眼），其中，男性104例（53.1%），女性92例（46.9%），年龄（37.56±17.40）岁，年龄中位数为36岁。视神经炎68例（98眼），其中，男性47 眼（48.0%），女性51 眼（52.0%），年龄（30.99±15.10）岁，年龄中位数为30岁。缺血性视神经病变46例（62眼），其中，男性28 眼（45.2%），女性34眼（54.8%），年龄（55.62±11.29）岁，年龄中位数为55岁。外伤性视神经病变29例（36 眼），其中，男性29 眼（80.6%），女性7 眼（19.5%），年龄（25.00±12.38）岁，年龄中位数为21岁。

2.2 GM1与预后的相关性

经卡方检验，接受GM1治疗组治疗有效的比例是76.9%，未接受GM1 治疗组治疗有效的比例是51.0%，2组比例的差异有统计学意义（P＝0.000）。2 组相比，GM1与疗效关联的组OR 值0.313（95%CI：0.170－0.578），即未调整其他相关因子的混杂效应时，接受GM1治疗组无效率是非GM1治疗组的0.313倍。GM1治疗组3d内视力提高的比例为57.7%，未接受GM1治疗组3天内视力提高的比例为34.8%，2组比例差异有统计学意义（P＝0.001）。2组相比，GM1与治疗后首次视力提高时间关联的粗OR 值为0.391（95%CI：0.219－0.698），即未调整其他相关因子的混杂效应时，接受GM1治疗组视力首次提高时间在3d以上的概率是非GM1治疗组的0.391倍。2周后GM1治疗组获得视力高于0.3的比例为57.7%，非GM1治疗组获得视力高于0.3的比例是34.8%，两者比例的差异有统计学意义（P＝0.000）。2组相比，GM1与治疗2周后矫正视力关联的组OR值为0.350（95%CI：0.196－0.625），即未调整其他相关因子的混杂效应时，接受GM1治疗组获得视力低于0.3的概率是非GM1治疗组的0.350倍（详见表1）。

2.3 其他因素与预后的相关性

除GM1外，研究还发现，治疗前发病时间，治疗前（矫正）视力与疗效的关联有统计学意义；疾病类别、治疗前（矫正）视力与首次视力提高时间、治疗2周后（矫正）视力的关联有统计学意义；而性别、年龄与预后的关联无统计学意义（详见表1）。

2.4 GM1与预后相关的调整OR 值

GM1与预后的关联的真实性还需要考虑潜在的混杂效应，即需要在多元回归模型中调整那些可能的混杂因素。表1中与疗效有统计学意义的因素有以下3种（P＜0.05）：治疗前发病时间、治疗前（矫正）视力、GM1。此时评价GM1与疗效相关联的真实性需要调整与之相关联的另外两种因素：治疗前发病时间、治疗前矫正视力。用多元Logistic回归模型调整混杂因素后，GM1与疗效关联的调整OR 值为0.311（95%CI：0.159－0.606，见表2）；与首次视力提高时间相关因素有疾病类别、治疗前（矫正）视力、GM1，同样需要调整与之相关联的其它因素。其调整OR 值为0.424（95%CI：0.224－0.805，见表3）。表1中与治疗2周后（矫正）视力相关联因素有以下3种：疾病类别、治疗前（矫正）视力、GM1，因此评估GM1与治疗2周后（矫正）视力关联的真实性需调整其余两种因素。调整混杂因素后，GM1与治疗2周后（矫正）视力关联的调整OR 值为0.308（95%CI：0.141－0.671，见表4）。

表1 单因素分析视神经疾病预后的影响因素

表2 GM1与疗效相关的多元Logistic回归模型

表3 GM1与首次视力提高时间相关的多元Logistic回归模型

表4 GM1与治疗2周后（矫正）视力相关的多元Logistic回归模型

3 讨论

目前大多数的视神经病变都缺少理想而有效的治疗方法，最终因视神经的萎缩或神经节细胞死亡而至视功能严重受损甚至永久丧失。视神经保护治疗的目的是保护视网膜神经节细胞及其轴突，挽救更多的视功能。神经重构作用是GM1 用于神经系统损伤后修复的药理基础［13－14］。此外GM1 还具有细胞损伤后保护作用：体外培养中显示，GM1通过调节酪氨酸蛋白激酶的活性起到抗氧化作用［15］，具有防止损伤后继发性谷氨酸兴奋性毒性作用［16］，通过影响细胞膜Na＋／K＋ATP 等酶的功能，维持膜的完整结构和正常功能从而减少细胞的死亡［17］。早在1991年Jurgent等［18］就在大鼠视神经损伤模型中通过神经电生理监测及行为学观察，发现GM1能够保护损伤后视网膜神经节细胞和延缓视神经轴突退行性变化，从而提高大鼠伤后的视力；Henri［19］也指出GM1对视网膜损伤具有保护作用；2007年肖迎等［20］在大鼠视网膜缺血再灌注损伤的研究中也得出了同样的结论：GM1可明显减轻视网膜水肿和萎缩的程度，减少细胞凋亡的发生。张辉等［12］报道早期应用GM1治疗两例视力丧失至无光感患者亦有良好疗效。我们研究在视神经疾病的视力预后的三个方面（疗效、首次视力提高时间以及治疗2周后矫正视力进行的多因素分析发现：调整其他混杂因素后，自变量GM1均进入了Logistic回归方程。可以认为GM1能够提高视神经疾病的疗效，有助于视力恢复，并且在短期内获得更好的视力。

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