地西他滨联合半量HAG方案治疗骨髓增生异常综合征及急性髓系白血病＊

杨 柳，舒 航，吴冠宇，谷和先，张 波，洪有军，邓 娜，洪晓武

(1.安徽省马鞍山市人民医院 血液科，安徽马鞍山 243000;2.复旦大学基础医学院免疫学系，上海 200032)

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一组起源于造血干/祖细胞的恶性克隆性疾病，其特点是病态造血和高风险发展为急性白血病(acute leukemia，AL)，其中中/高危组MDS患者(IPSS危险度分级)更易进展为急性髓系白血病(acute myelocytic leukemia，AML)，预后较差，生存期短［1］。目前MDS及AML发病机制尚不明确，但有研究表明DNA异常甲基化使抑癌基因沉默失活与之关系密切［2－4］。地西他滨(5’氮杂2’脱氧胞苷)是一种特异性DNA甲基化转化酶抑制剂，可逆转DNA的甲基化过程，激活沉默失活的抑癌基因，诱导肿瘤细胞凋亡。其最早发现于1964年，用于 AML的治疗。2006年5月，美国FDA批准地西他滨用于MDS的治疗。马鞍山市人民医院血液科使用地西他滨联合半量HAG(高三尖杉酯碱(HHT)、阿糖胞苷(Ara－C)和粒细胞集落刺激因子(G－CSF))治疗12例MDS及AML患者，现将结果总结分析如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料 收集2011年10月至2013年9月，在马鞍山市人民医院血液科使用地西他滨联合半量HAG方案治疗的12例MDS和AML患者，其中男性7人，女性5人，平均年龄62.2岁。MDS患者6例，其中3例为RAEBⅠ型(refractory anemia with excess blasts，type I)，3 例为 RAEB Ⅱ型(refractory anemia with excess blasts，type II);AML 患者6例，其中2例为AML－M2，1例为AML－M4，1例为AML－M5，Ⅱ例为AML－M6。患者均为初诊。所有患者诊疗前有血常规、骨髓形态学、免疫学、遗传学检查，诊断标准依据张之南《血液病诊断及疗效标准》［5］。

1.2 治疗方法

1.2.1 地西他滨序贯半量HAG方法化疗 地西他滨15 mg/m2·d－1第1天至第5天，高三尖杉酯碱1 mg/d第3天至第9天，阿糖胞苷10mg/m2每12 h一次，第3天至第9天，粒细胞集落刺激因子300 μg/d第0天至第9天，当白细胞计数＞20×109/L时停用，如外周血白细胞仍减少，继续使用至白细胞恢复，休息3周应用下一疗程。

1.2.2 支持对症治疗 监测患者体温，血常规，肝肾功能，体温大于39℃行病原学检测及使用抗生素，每疗程复查骨髓细胞学。当血红蛋白＜60g/L，给予输注红细胞悬液，血小板＜20×109/L或有出血表现时输注血小板。

1.3 疗效及不良反应评价标准 疗效评价标准见参考文献［5］，分为完全缓解(complete remission，CR)，部分缓解(partial remission，PR)，未缓解(non－remission，NR)。CR+PR为有效。不良反应按WHO化疗药物不良反应分级标准判断。

1.4 生存评价 以死亡或MDS进展为急性白血病或白血病复发为观察终点，计算治疗后无疾病进展生存时间。

2. 结果

2.1 临床特征与疗效 12例患者中CR 4例，其中1例1疗程即 CR，2例2疗程 CR，1例3疗程CR。PR 5例，总有效率75%(9/12)。死亡3例，总体死亡率25%(3/12)。9例有效患者平均无疾病进展生存时间为10.33月(见表1)。

表1 12例骨髓增生异常综合征及急性髓系白血病患者临床资料及疗效、不良反应情况

2.2 不良反应

2.2.1 骨髓抑制 8例患者出现IV度骨髓抑制，其中白细胞下降中位时间10.5 d(7～14 d)，粒细胞缺乏(中性粒细胞＜0.5×109/L)中位持续时间15 d(7～23 d)。血小板下降中位时间8 d(5～11 d)，中位持续时间16 d(9～23 d)。使用粒细胞集落刺激因子及成分输血等支持治疗可恢复。其他4例均为II－III度骨髓抑制。

2.2.2 感染 6例患者出现感染，均为骨髓抑制患者，均给予病原学检查，其中2例为血液感染，4例为呼吸道感染。

2.2.3 其他不良反应 未发现明显肝肾功能损害，未发现胆红素升高，部分患者出现恶心呕吐反应，使用止吐药可控制。

3 讨论

MDS是一组表现具有异质性的骨髓恶性克隆性疾病，多数患者死于骨髓衰竭并发症，约有20%的MDS患者最终可转化为急性白血病。高危的MDS好发于60岁以上的患者，就疾病本身而言应选择高强度化疗和(或)骨髓移植等治疗方案［6］。但这些患者多存在诸如高龄，脏器功能不全，体能状态不佳等不良因素，一般只能接受小剂量化疗或者某些新药治疗。近年来，针对MDS的表观遗传学方面的治疗，由于其低毒、可逆和不改变基因序列等优点引起了广泛的关注。抑癌基因启动子区异常高甲基化会导致其功能的丧失，与MDS的发生、发展和预后密切相关［7］。

地西他滨是一种脱氧胞苷类似物，它具有双重的作用机制，低剂量时其有去甲基化作用，使激活的沉默基因表达，并促进细胞分化;高剂量时则有细胞毒作用。研究发现地西他滨经磷酸化后渗入DNA，然后与DNA甲基化转移酶共价结合，并不可逆地抑制甲基化转移酶的活性，达到去甲基化作用［8］。2006年美国FDA批准地西他滨用于治疗MDS，推荐剂量15 mg·m2/8 h，静脉注射 ＞1 h，持续3 d，6周一疗程，但此方案不适于门诊患者。Steensma等［9］采用 20 mg·m2/d 静脉注射 ＞1 h，持续5 d，4周一疗程方案，取得了较FDA地西他滨III期临床试验更好的总体改善率。地西他滨联合其他药物治疗MDS是目前研究较多的试验之一，如联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂、丙戊酸、苯丁酸钠等，或将其应用于阿扎胞苷治疗失败的MDS患者，均取得了较好的效果。本实验采用地西他滨联合半量HAG方案进行联合化疗，HAG方案属于预激方案，在临床用于治疗急性白血病及MDS已较广泛。早在1995年，日本学者Yamada等［10］就提出使用预激方案治疗髓系白血病，取得了比较满意的效果。使用较多的预激方案包括CAG(阿克拉霉素、阿糖胞苷及粒细胞击落刺激因子)及HAG(高三尖杉酯碱，阿糖胞苷及粒细胞集落刺激因子)。目前国内研究多使用地西他滨联合CAG方案治疗［11］，而联合HAG则报道不多。高三尖杉酯碱是从三尖杉植物中提取的生物碱类抗癌药物，其作用机制有别于蒽环类抗生素，对髓系肿瘤疗效较明确，且心脏毒性小，价格较低。针对本实验患者特点，老年、高危患者较多，故选择了HAG方案联合。同时因为联合化疗，为减低相关化疗副作用，给予半量HAG剂量。

联合用药治疗MDS/AML是目前临床常见的治疗方案，如汪蕾等［12］使用小剂量高三尖杉酯碱联合阿糖胞苷10 d方案治疗15例中高危老年MDS患者2疗程后，治疗有效率达46.7%，且毒副反应较小。我们应用地西他滨联合半量HAG方案治疗MDS及急性髓系白血病患者，结果发现总体有效率较高，达75%，其中完全缓解率达33.3%，这与徐瑜等［13］使用地西他滨联合小剂量CAG方案治疗中高危MDS及AML患者疗效相近，但比国内单用全量HAG方案或者单用地西他滨在完全缓解率及总体有效率方面均有所提高，如王战营等［14］使用HAG治疗老年急性髓系白血病，总体有效率43.8%;刘红等［15］使用 HAG治疗高危 MDS患者，总完全缓解率为15.1%，总有效率为66.3%;谭振清等［16］使用地西他滨治疗骨髓增生异常综合征，总有效率为44%，CR率为11%。

我们应用地西他滨联合半量HAG方案治疗MDS/AML在完全缓解率及总体有效率方面均取得较好的疗效，虽然本实验病例数偏少，无法达到统计学意义，但为将来大样本临床实验研究提供依据。本实验患者无疾病进展中位时间为10.33月，总体生活质量有所提高，且总体不良反应较少，安全性较高。主要不良反应为骨髓抑制，表现为全血细胞下降，尤以粒细胞缺乏导致的感染及严重血小板下降导致的出血对患者生命威胁最大，通过积极防护，预防措施以及药物，成分输血等对症治疗，大多数患者可安全度过。感染多见于粒细胞缺乏患者，且感染较重，不易控制，通过病原学监测，发现多为革兰氏阴性杆菌，在经验抗感染的同时，结合药敏结果，对于感染控制十分重要。

目前针对地西他滨在MDS及AML领域中研究很多，联合化疗可降低耐药率的发生，提高治疗效果，其中低剂量的化疗方案可明显降低化疗相关副反应，提高生存期及生活质量。本实验为今后使用地西他滨联合半量HAG治疗MDS及AML提供了临床依据，并有望发展应用到年轻的MDS/AML及难治复发性AML患者中。

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