天然香豆素类药物抗肿瘤作用研究进展

杨 倩，彭 妍

（1.南京师范大学 化学与材料科学学院，江苏 南京 210024；2.南京医科大学 基础医学院药理学系，江苏 南京 210029）

香豆素(coumarin)是Vauquelin于1812年从植物Daphnealpina中首次分离获取的香豆素类化合物瑞香苷(daphnin)[1]，是一类具有苯骈-α-吡喃酮母核天然产物的总称，是顺式邻羟基桂皮酸脱水而形成的内酯类化合物。根据其母核上取代基及其位置的差异，分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素四类。香豆素气味芳香，代表性化合物主要有：当归内酯(angelicon)、白芷内酯 (isopsoralen)、美花椒内酯(xanthoxyletin)、亮菌甲素(armillarsinA)等。香豆素类化合物具有显著地抗病毒、抗肿瘤、抗微生物、抗癌、抗炎等多方面的生物活性，同时由于其分子量较小生物利用度高，已成为国内外药学工作者的研究重点，至今从自然界中已分离出2000余种天然香豆素类化合物。从20世纪60年代开始，香豆素类化合物的抗肿瘤作用引起了人们的兴趣[2-4]，本文拟就香豆素类化合物抗肿瘤作用的研究进展进行简要概述，以供相关研究者参考。

图1 香豆素类化合物化学结构

1 简单香豆素类（simple coumarins）

简单香豆素类是只在香豆素苯环一侧有取代基的衍生物，取代基取代位置主要位于C-7位、C-6位或C-8位，C-7位一般为含氧取代基。广泛存在于伞形科植物中，如蛇床子素(osthole)，秦皮中的秦皮素 (fraxctin)、茵陈中的滨蒿内酯(escoparone)、瑞香素(daphnetin)、橙皮中的东莨菪素 (scopoletine)等[1]。

图2 简单香豆素代表化合物的结构图

蛇床子素是报道抗肿瘤作用最多的简单香豆素类化合物。Yang[5]等人研究证明蛇床子素可以有效抑制乳腺癌细胞MCF-7的侵袭性和MDA-MB-231细胞的转移性。Chou[6]研究显示，蛇床子素在体外能时间和浓度依耐性的抑制HeLa细胞的增殖，但对原代培养的正常颈成纤维细胞具有较低的细胞毒性效应。Fijioka[7]研究了蛇床子素对胃腺癌细胞 （MK-1） 和人宫颈癌传代细胞 （HeLa和B16FIO）的影响，结果表明对两类细胞有明显的抑制作用。此外，蛇床子素体外对培养的人肺腺癌A549和肝癌Bel-7402细胞的抑制活性较明显[8]。而周俊等[9]也通过研究发现蛇床子素对肺鳞癌和肺腺癌都具有较高的抑瘤率。

相关研究表明秦皮乙素(aesculetin)对肿瘤细胞也有一定的抑制作用，学者Chu等[10]研究了秦皮乙素对白血病患者HL-60早幼粒细胞的抑制作用，主要是通过加快胞质迁移来引发白血病细胞的衰亡。此外，Wang等[11]则利用免疫印迹分析进行研究，表明秦皮乙素通过诱导G1期细胞周期阻滞从而抑制白血病细胞HL-60的增殖。杨秀伟[12-15]通过系统的研究香豆素类化合物酸橙皮油素等对人胃癌细胞株BGC细胞、人白血病细胞株HL-60细胞、人肝癌细胞株BEL-7402细胞的生长与人表皮癌细胞系A432细胞株、人乳腺癌细胞系BCAP细胞株、人膀胱癌细胞系E．J细胞株的增殖均有不同程度的抑制作用，且呈浓度-效应关系。

2 呋喃香豆素（Furo coumarins）

主要是由香豆索母核上的异戊烯基与邻位酚羟基（OH-7）环合成呋喃环的一类结构特殊的香豆素衍生物。由于呋喃环连接的位置差异，将此类划分为6，7-呋喃香豆素和7，8-呋喃香豆素两种结构[16]。线型呋喃香豆素以补骨脂中的补骨脂素(psoralen)为代表，角型以白芷内酯(angelicone)为代表，又称异补骨脂内酯型。

图3 呋喃香豆素两种结构类型

补骨脂素及其衍生物5-甲氧补骨脂素（称佛手柑内酯，5-MOP），8-甲氧补骨脂素 （也称花椒毒素，8-MOP）是该类天然香豆素抗肿瘤研究的代表，广泛用于PUVA治疗方法治疗慢性移植物抗宿主病，自身免疫性疾病和表皮T细胞瘤等T细胞介导的疾病。另外Viola等人[17]的研究还显示，给予8-MOP和24h辐射后，可显著的诱导人肿瘤T细胞（Jurkat）凋亡。 Lee 等[18]、Panno 等[19]研究显示，5-MOP（佛手柑内酯）诱导人肝癌细胞J5细胞、人乳腺癌细胞MCF-7和SKBR-3细胞走向凋亡。赵益业等[20]、蔡宇等[21]研究补骨脂素通过逆转MDR从而提高化疗效果，且在非细胞毒性剂量下抑制MCF-7多药耐药细胞株Bcl-2基因蛋白表达，呈剂量依赖性。韩建勋等[22]报道8-甲氧补骨脂素通过增强细胞P16和nm23-H l蛋白表达可调节MEC-l细胞部分基因的表达，从而影响细胞相关的生物学特性。韩莎等[23]对呋喃香豆素药理活性进行深入研究。

Giovanni等[24]研究证明，独活素和欧前胡素可开发成为对肿瘤细胞具有选择性毒性的药物，其中独活素能通过阻滞细胞周期进程，从而诱导细胞凋亡；而欧前胡素则作用于细胞周期中的G1/S转化期，从而诱导细胞凋亡。Pokharel等[25]报道枳壳中的异欧前胡素（isoimperatorin）可减少肝癌的发病率。王梦月等[26]研究发现异欧前胡素对人白血病细胞株HL-60、人肝癌细胞株BEL-7402、人宫颈癌细胞株HeLa、人肺癌细胞株A-5494种细胞株的生长均有显著抑制作用，并呈明显的量效关系。Kleiner等[27]报道通过口服异虎耳草素(异茴香内酯)对皮肤瘤具有明显抑制效果。张庆林等[28]从蛇床子中提取的3个香豆素类活性成分，实验证明对肿瘤细胞KBV200具有明显的逆转活性，效应与计量呈明显的相关性关系。

3 吡喃香豆素类（Pyrano coumarins）

与呋喃香豆素类相似，如果7位羟基与6位或8位取代基-异戊烯基缩合形成吡喃环，即属吡喃香豆素类，分为线型 （6，7-吡喃香豆素）和角型（7，8-吡 喃 香 豆 素 ）。 其 中 线 型 以 花 椒 内 酯(xanthyletin)，角型以邪蒿内酯（seselin）为代表。

图4 吡喃香豆素的两种结构类型

白花前胡丙素不但在逆转耐药株KB.1肿瘤细胞对阿霉素、紫杉醇、嘌呤霉素、长春碱等药物的耐药性时作用明显，还可以增加该类药物在肿瘤细胞中的积聚，进而抑制肿瘤细胞增殖[29]。此外，邪蒿内酯和花椒内酯具有抗癌活性[30]。紫花前胡素是该类香豆素抗肿瘤作用研究的代表。Kim等[31]研究从当归中分离得到的紫花前胡素可以显著的阻断顺铂诱导的对HRCs的细胞毒性。Kim等[32]人研究显示，人膀胱癌细胞株235J和结肠癌细胞株HCT116细胞在给予紫花前胡素后，浓度呈现依赖性的亚G1期的积聚和细胞质DNA-组蛋白复合物的增加，从而使其细胞周期均都被阻滞在G1期而诱导他们的凋亡。Jung等[33]人的研究显示，紫花前胡素和紫花前胡醇在体外可以抑制VEGF诱导的血管生成进程，在体内可以显著抑制绒毛膜尿囊膜中的neovessel形成和小鼠模型中肿瘤的生长。

4 其他香豆素（other coumarins）

从植物中发现的天然香豆素类成分，除以上三类外，还有部分化合物的结构不归属于此。主要有在α-吡喃酮环上有取代基的香豆素类，香豆素二聚体、三聚体类，主要是如乌拉尔甘草中的甘草香豆素、白花丹中的白花丹精、苜蓿中的考迈斯托醇、茵陈素、双七叶内酯、紫苜蓿酚等。

小剂量的食用植物雌激素考迈斯托醇就可抑制17β-羟基类固醇脱氢酶型5或3α-羟基类固醇脱氢酶型2酶，通过研究其体外化学保护作用，从而为治疗或预防列腺癌和乳腺癌等激素依赖的恶性肿瘤提供了有效的方法[34-35]。此外，杨秀伟等[36]也对此有多种详细的研究报道，探究其抑制作用。Srinivas等[34]研究了香豆素类化合物白花丹精显著的抑制宫颈癌细胞ME-180增殖。蒋幼凡等[37]报道茵陈素通过抑制DNA合成，通过阻滞细胞来抑制肺癌细胞的增殖，并呈剂量依赖性。Itoigawa等人[38]从藤黄科植物中分离得到的l0种4-苯基香豆素衍生物，通过体内实验对大鼠皮肤肿瘤细胞扩增具有明显的抑制作用。

5 结语

就目前研究来看，香豆素类化合物抗肿瘤作用在我国的研究起步较晚，该类化合物由于特殊的结构类型以及丰富的来源，不同植物来源的香豆素类化合物其结构迥异，其抗肿瘤作用的活性也存在一定的差异，对其生物活性机制的探究仍处于起步阶段，也就无法对它们进行客观评价。深入研究此类化合物的生物活性机制，探索高效低毒化合物势在必行。

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