白血病和淋巴瘤的合理用药

秘营昌

（中国医学科学院血液学研究所血液病医院，天津300020）

白血病和淋巴瘤的合理用药

秘营昌

（中国医学科学院血液学研究所血液病医院，天津300020）

白血病和淋巴瘤对人类健康构成巨大威胁。这类疾病的合理治疗，首先应了解疾病、药物和患者，明确治疗的目的，根据精确诊断的资料制定合理的分层治疗策略。同时，还要注意化疗药物的正确使用、合理的辅助支持治疗，处理好临床路径与临床研究的关系。

白血病；淋巴瘤；合理用药

白血病和淋巴瘤是高死亡率的疾病，在我国恶性肿瘤死亡率中白血病占第6位（男性）和第8位（女性）、儿童占第1位。是对人类健康构成巨大威胁、对家庭和社会均带来沉重负担的疾病。白血病和淋巴瘤均是异质性很高的恶性肿瘤，尽管组织细胞学形态可能相同，但分子遗传学改变不尽一致，可能具有多种分子亚型，不同的亚型治疗反应和预后存在很大的差别。最近10～20年来白血病和淋巴瘤的诊断、治疗和基础研究均取得了许多突破性的进展。细胞形态学、免疫学、遗传学（细胞遗传学和分子学）相结合的诊断模式已成为目前白血病和淋巴瘤的标准诊断模式，世界卫生组织（WHO）关于造血和淋巴组织肿瘤的分类即采用这一模式。这一诊断模式的实施使人们对疾病的生物学特征认识更清楚，更能针对性地制定相关治疗方案、策略，以避免治疗不足或治疗过度。

因经济发展水平不一等因素，我国不同地区、不同级别医院的医生对白血病和淋巴瘤的认识差距很大（如生物学特点的差异，合理治疗的选择等），从而导致治疗水平、患者预后差别也很大；不仅造成医疗资源的浪费，也对患者带来了直接伤害。因此，白血病和淋巴瘤的合理用药问题就显得至关重要、亟待解决。

1 白血病和淋巴瘤合理用药的依据

1.1 要做到合理用药，应从以下几点着手考虑

①精确的诊断和危险度分组——了解淋巴瘤、白血病细胞的生物学特点。②明确治疗目的——年轻患者的治疗目的是治愈或长生存，而老年患者追求的是改善生活质量、延长生存期。③了解化疗药物的作用机制，合理地组织化疗方案。④化疗方案和整体治疗策略的制定、选择——应充分掌握本专业病种主要的循证医学资料、各种疾病的诊断治疗指南，了解本专业的进展。循证医学是遵循证据的医学，应客观地分析、采纳循证医学证据，“负责、明确、明智地应用临床证据为每一位患者制定诊疗方案”。⑤患者的一般情况和意愿——临床接触患者后（尤其是老年患者），应对患者的体能状态（PS）进行评估，合理分析各种治疗方案可能的获益与风险，和患者及近亲属充分讨论、沟通，最终决定治疗方案。在充分尊重患者意愿的前提下选择合理的治疗。⑥医生的经验、支持治疗的条件。肿瘤性疾病尤其是像白血病和淋巴瘤并非每一级医院都可以诊断治疗，接诊的医生应根据本医院的实际情况、自己的知识范围决定是否转诊，以免耽误患者的治疗。

2 急性白血病的合理用药

在急性白血病患者要做到合理用药首先要明确诊断。目前急性白血病的分类已基本参照WHO（2008）分类，即M ICM（形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学）模式。根据这一分类将急性白血病分为急性髓系白血病（AML）和相关的前体肿瘤（伴重现性细胞遗传学异常的AML、伴骨髓增生异常改变的AML、治疗相关性髓系肿瘤、AML不另做分类型等主要类型）、前体淋巴细胞肿瘤（急性淋巴细胞白血病，前体B细胞白血病和淋巴瘤——不另做分类、伴重现性细胞遗传学异常的前体B细胞白血病和淋巴瘤、前体T细胞白血病和淋巴瘤等主要类型）。精确的诊断决定不同类型疾病治疗策略的选择，见图1。具体化疗方案的设计需要考虑化疗药物的联合、化疗药物的剂量、化疗药物的用药方法（输注时间、途径）、化疗药物的累积剂量等具体问题。

图1 急性白血病根据精确诊断的个体化治疗选择

2.1 AML一线治疗方案的演变

AML的合理治疗包括适当的诱导治疗方案选择、疾病危险度的准确判断、合理的分层治疗策略的制定等。

AML的现代治疗始于20世纪60年代晚期。30多年前美国癌症和白血病研究组B（CALGB）的一系列临床研究[1]奠定了DA3＋7方案作为AML经典诱导治疗方案的地位——柔红霉素（DNR）45mg/（m2·d）×3天、阿糖胞苷（Ara-C）100或200 mg/（m2·d）×7天，该方案治疗的患者完全缓解率可达60%～70%。我国学者在DNR的用药剂量上也有切身体会，2005年北京协作组报道参考文献的资料中35 mg/（m2·d）的DNR联合方案治疗的患者完全缓解率（CR率）仅有20%，DNR剂量35 mg/（m2·d）后，CR率即可达50%。2009年美国东部肿瘤协作组（ECOG）[4]报道了大剂量DNR联合方案（DNR 90mg/（m2·d）×3天，Ara-C 100mg/（m2·d）× 7天）治疗成人AML的结果，CR率和总生存均有明显改善。此后，又有韩国、日本等研究组验证了大剂量DNR的疗效。2011年美国癌症综合网（NCCN）关于（年龄＜60岁，无前驱血液病史患者）AML的诱导治疗建议Ⅰ类推荐的方案就是标准剂量Ara-C（100～200mg/（m2·d）×7天，连续输注）＋去甲氧柔红霉素（IDA）12mg/（m2·d）或DNR 60～90mg/（m2·d）×3天（7＋3方案）。我国成人AML诊断治疗的指南中，DNR推荐剂量为45～90mg/（m2·d）×3天。

2.1.1 AML的治疗策略 AML是一种异质性很大的疾病，根据遗传学特征（细胞遗传学、分子标志）等可以分为预后良好组、中等组、预后不良组。预后良好组中的APL采用的治疗是以ATRA、As2O3结合化疗的治疗模式，CR达率90%以上，长生存率可达70%；其他预后良好组的CR率也可达80%以上，长生存率50%～60%。预后中等组患者的CR率一般在60%～80%，长生存率30%～40%；预后不良组的CR率50%～60%，长生存率10%～20%[2-3，5，7，9-10]。这就需要准确判断疾病危险度、制定分层治疗的策略，避免过度治疗或治疗不足。目前，根据遗传学预后分组的缓解后分层治疗建议一般为——①预后良好组：多疗程的大剂量阿糖胞苷（HD Ara-C）治疗。②中危组：多采用多疗程的HD Ara-C治疗。但越来越多的研究证明，高复发风险的患者（中低移植风险）应进行异基因干细胞移植。③预后不良组患者：推荐配型相关的亲属或无关供者移植。

2.1.2 临床研究设计的科学性 循证医学证据是制定指南、共识的基础，但又应该辩证分析采纳循证医学证据，也就是要客观分析循证医学证据与临床研究设计的科学性。以Gem tuzumab Ozogamicin（GO，CD33抗体）为例，美国西南肿瘤协作组（SWOG）（S0106）研究[6]比较DA＋GO方案与一般DA方案诱导治疗初诊AML的疗效，GO为6mg/m2第4天一次性用药。良好组患者的CR率、总生存均无显著差异，但是DA＋GO治疗组患者的严重毒副作用（SAE）的发生率达5.8%，而DA组仅为0.8%，导致GO在美国退市。而2011年法国急性白血病协作组（ALFA）报道了他们的结果，同样把患者分为DA＋GO组和DA诱导治疗组，GO的用法改为3 mg/（m2·d）（分为第1，4，7天用药）。两组患者的缓解率、诱导治疗相关死亡率均无差异，但是DA＋GO组的2年无事件生存和无病生存均显著优于DA组[8]。

2.2 ALL

ALL是儿童最常见的恶性肿瘤，诱导治疗方案经历了从长春新碱＋泼尼松（缓解率30%～70%）、长春新碱＋泼尼松＋蒽环类药物（缓解率70%～90%）、长春新碱＋泼尼松＋蒽环类药物＋环磷酰胺和/或门冬酰胺酶多药联合方案的演变。方案改进的前提是降低诱导缓解后的残留病水平和改善长生存；减少诱导治疗的毒性。2000年以后报道的研究资料显示儿童ALL的CR率可高达98%，5年无病生存（DFS）率达70%～80%；成人ALL的CR率可达74%～93%，5年DFS率33%～48%[11-13]。

越来越多的证据表明参考儿童ALL方案治疗成人ALL提高了疗效，主要是强化非骨髓抑制性药物（如长春新碱、糖皮质激素、门冬酰胺酶等）的应用、早期的中枢神经白血病的预防。诱导治疗中加入门冬酰胺酶尽管对CR率的提高不明显，但可以显著提高生存率[13-15]。Ph染色体（或BCRABL）阳性-ALL（Ph＋ALL）是成人ALL中较常见的类型，这就涉及酪氨酸激酶抑制剂（TKI，尤其是伊马替尼）的联合用药。结合TKI治疗Ph＋ALL可以明显提高疗效（CR率和生存率），在老年患者单纯采用糖皮质激素＋TKI的治疗方案即可取得良好疗效，而且明显减少了化疗相关的毒性[18]。

2.2.1 ALL预后分组与治疗选择 ALL也要求精确的M ICM分型，恰当的进行危险度分组、制定合理的分层治疗策略。精确分型的重要性一方面体现在靶向治疗，另一方面体现在根据危险度分组的异基因干细胞移植（Allo-SCT）策略的制定——①由于标危组（SR）患者化疗疗效较好，Allo-SCT仅适用于高危组（HR）/极高危组（VHR）患者，如Ph+ALL、t（4；11）-ALL、不良免疫表型或细胞遗传学、高白细胞计数者。②微小残留病（MRD）持续阳性的SR患者也可以考虑Allo-SCT。而部分HR患者（除非有预后极差的特点——如WBC 100×109/L，前体（pre）/早期前体（pro）/成熟T细胞表型，VHR细胞遗传学，如果MRD持续阴性也可以单纯化疗。③当Allo-SCT行不通时，大剂量化疗＋自体造血干细胞移植就成了合适的选择；移植物可采集骨髓或粒细胞落刺激因子（G-CSF）动员后分离外周血CD34＋（细胞表面抗原）干细胞。MRD阴性患者获益最大，自体移植后应注意维持治疗[16-17]。

3 恶性淋巴瘤

淋巴瘤同样是血液科常见的、异质性较大的恶性疾病。在治疗前应首先明确诊断、分型（侵袭性分组），了解疾病特点、根据预后分组和循证医学资料选择合理的治疗方案。为对患者进行全面客观的评价，应健全形态学、免疫学、遗传学（细胞遗传学和分子标志）等检查。

3.1临床较常见的疾病类型和治疗策略

以B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）为例，可以分为侵袭性B细胞淋巴瘤（如弥漫大B细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等）和惰性B细胞淋巴瘤（如小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤等）。

小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病（CLL）是临床较常见的疾病类型，这一疾病并非诊断后就需要马上治疗，需要治疗的指征主要有：①有骨髓衰竭的证据：出现贫血和/或血小板减少；②巨脾（左肋缘下＞6 cm）或进行性增大或有症状；③进行性淋巴细胞增多：2个月淋巴细胞增加50%以上或＜6个月淋巴细胞倍增；④自身免疫性贫血或血小板减少，对糖皮质激素或其他标准治疗反应差；⑤其他：6个月内体质量下降≥10%、疲乏（ECOG PS≥2）、无感染情况下发热≥2周、夜间盗汗1个月等。主要预后相关因素有疾病分期、淋巴细胞倍增时间、骨髓浸润情况、免疫学特点（CD38、ZAP-70表达等）、遗传学特点等。根据上述特点制定分层治疗策略，主要包括：①无del（17p）/del（11q）（缺失）CLL治疗策略；②del（17p）（缺失）CLL治疗策略；③del（11q）CLL的治疗策略；④细胞遗传学不明，未做荧光原位杂交（FISH）。通过详细的分层治疗，尽可能避免治疗不足或治疗过度，减低治疗的风险[19]。

4 化疗药物的正确、合理使用和药物相互作用

在急性白血病、淋巴瘤等的治疗中合理选择、设计治疗方案只是治疗成功的开始。化疗药物的应用方法是否正确也十分重要、决定是否能取得预期疗效。

4.1 常用化疗药及合理使用

Ara-C为嘧啶类抗代谢性抗肿瘤药，是白血病化疗中最常用的化疗药之一。为细胞周期特异性药物，对S期细胞最为敏感，通过抑制细胞脱氧核糖核酸（DNA）的合成而干扰细胞的增殖。Ara-C的半衰期很短，琢相10～15m in，β相2～2.5 h，鞘内注射11 h。标准剂量方案中，一般采用连续静脉输注、皮下注射等方式；大剂量Ara-C一般每次输注2～3 h（而和氟达拉滨联合应用时应在输完氟达拉滨后4 h开始输注）。但有少数单位还在采用静脉推注或短时间（1 h左右）输注的方式；因此，单纯看医嘱用药剂量是标准的，但达不到相应的疗效。

甲氨喋呤（MTX）是淋巴系统疾病治疗中常用的药物，尤其是大剂量MTX是主要的治疗方案之一。而MTX的连续输注时间对于有效药物浓度的维持、疗效至关重要[20]，见表1。

表1 MTX输注时间与药物浓度（MTX 1 g/m2，药代动力学）

化疗药物多存在各种各样的脏器毒性，以蒽环/蒽醌类药物为例，这类药物限制性毒性多为心脏。DNR处方说明中的最大累积剂量为550 mg/m2；活动性或隐匿性心血管疾病、目前或既往接受过纵膈/心脏周围区域的放疗、既往采用其它蒽环类或蒽二酮类药物治疗、同时使用其他抑制心肌收缩功能的药物或具有心脏毒性的药物如曲妥珠单抗等，累积剂量一般不超过400 mg/m2。IDA的最大累积剂量290 mg/m2，米托蒽醌的累积剂量160 mg/m2。计算累积剂量时还应考虑整个治疗周期的持续时间。

5 临床路径与临床研究

近几年，为规范疾病的治疗，卫生部组织各领域专家制定了一系列疾病诊疗的临床路径，并逐步在临床工作中推广实施。这是一件好事，在相当程度上规范了疾病的治疗 （尤其是一些基层医院），让大家有章可循，但也应注意到如果所有的医疗单位遇到某一病种均按现有的临床路径进行常规治疗，不进行新方案的探索，将在一定程度上阻碍医学的发展。因此，各专业学会、处于各专业主导地位的医院还应该不断地探索，组织新的临床研究，为临床路径的修订提供新的循证医学证据。

6 小结

和其它肿瘤一样，在白血病和淋巴瘤中要做到合理用药，首先应了解疾病、药物和患者，明确治疗的目的，根据精确诊断的资料制定合理的分层治疗策略。同时，还要注意化疗药物的正确使用、合理的辅助支持治疗，处理好临床路径与临床研究的关系。

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Rational M edication for Leukem ia and Lym phoma

M i Yingchang（The Institute of Hematology&Blood Disease Hospital of China Academy of Medical Sciences，Tianjin 300020，China）

Leukemia and lymphoma are the diseases seriously threaten the people’s health.For the rational therapy of these diseases，we should understand the said diseases，the drugs to be used and patients’conditions，and the target of treatment.Rational treatmentstrategies should bemade according to the information of disease diagnosis.At the same time，attention should also be paid to the correct use of chemotherapy drugs，the rationalmedical support and the relationship between the clinicalpathway and clinical studies.

Leukem ia；Lymphoma；RationalMedication

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.08.001

2012-08-11）

秘营昌，男，博士，主任医师。研究方向：血液病（尤其是白血病）的诊断治疗。E-mail：miyingch@medmail.com.cn