国产依布利特转复心房颤动/心房扑动的疗效及安全性研究

于 忠，项美香，马长生，张树龙，杨延宗

(1.浙江省杭州市第一人民医院心内科，浙江 杭州 310006;2.浙江大学医学院附属第二医院心内科，浙江 杭州 310009;3.首都医科大学附属安贞医院心内科，北京 100029;4.大连医科大学附属第一医院心内科，辽宁 大连 110006)

心房颤动(atrial fibrillation，AF)和心房扑动(atrial flutter，AFL)是临床常见心律失常，目前非紧急情况下多采用药物复律，但传统药物复律时间长，成功率低。依布利特(ibutilide)是一种新型的Ⅲ类抗心律失常药物，自1996年在美国上市以来，被证实是速效和有效的转复AF/AFL的药物［1-3］。本研究采用随机对照的方法评价静脉注射国产依布利特和普罗帕酮，转复阵发性和持续时间≤3个月的持续性AF/AFL的疗效及安全性。

1 材料、对象与方法

1.1 病例资料 2008年8月至2010年10月就诊于本院并符合表1条件的99例患者，被随机分入依布利特组(n=49)及普罗帕酮组(n=50)。两组患者的基础临床情况(包括AF/AFL持续时间、合并冠心病、高血压病、糖尿病及风湿性心脏病等基础疾病、左心房直径、左室射血分数、基础心率、基础QTc等)比较均无明显差异(P＞0.05)。试验方案经医院药事委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 用药方法 符合标准者依就诊或入院顺序随机分为依布利特(安徽丰源药业)和普罗帕酮两组，进行询问病史，体格检查及心电图、超声心动图、血常规和血生化等检查;抗凝治疗患者监测INR;育龄妇女查尿妊娠试验。建立静脉通道。依布利特组首剂1 mg静注，如无效10 min后重复静注1 mg;普罗帕酮组首剂70 mg静注或无效10 min后重复静注70 mg。两药均以5%葡萄糖50 ml稀释，每次给药时间均为10 min。

1.3 观察指标 给药前及给药后24 h进行全身体格检查，血常规和血生化检查，在实时心电监护下给药，密切监测血压、心率、心律变化，4 h记录一次12导联心电图，详细记录不良反应及其出现时间与程度。整个观察时间为24 h。

1.4 终止用药指标 出现下列任一情况即停止给药:(1)转为窦性心律;(2)QTc＞550 ms;(3)心室率＜50次/min;(4)Ⅱ或Ⅱ度以上房室传导阻滞;(5)多形性室性心动过速(室速);(6)收缩压 ＜90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);(7)支气管痉挛;(8)药物过敏反应;(9)其它严重影响患者身体健康的临床情况。

1.5 疗效评价 (1)给药后90 min内AF/AFL的转复率;(2)给药后AF/AFL心室率的减慢程度。

1.6 统计分析 数据均以均数±标准差表示;使用SPSS 11.0软件包;以 P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 药物转复心房颤动/心房扑动的患者入选条件Table 1 Condition of patients for termination of atrial fibrillation/flutter with ibutilide

2 结果

2.1 入选患者基本情况 入选的99例患者中，男性52例，女性47例，年龄18～75岁，AF/AFL持续时间1 h～90 d(平均16.87 d)，两组患者的基础临床情况比较差异均无显著性意义(P ＜0.05)。

2.2 两组转复率及转复时间比较 依布利特组与普罗帕酮组分别有34例与22例在给药后90 min内转复为窦性心律，转复率分别为69.39%和44.00%，依布利特组显著高于普罗帕酮组(P＜0.05);依布利特组与普罗帕酮转复时间分别为(16.79±12.31)min与(36.92±11.38)min;依布利特组明显短于普罗帕酮组(P＜0.01)。普罗帕酮给药后90 min内未转复认为转复失败，普罗帕酮组转复失败的病例中有8例改为依布利特，其中有3例转为窦性心律;依布利特组失效的6例改用普罗帕酮后均未转复为窦性心律。

2.3 对心室率的影响 两种药物均有减慢心室率的作用，对心室率的最大减慢作用出现于给药后90 min，其中依布利特组的心室率由给药前的(109.23±23.16)次/min降至(79.26±21.16)次/min，两者比较差异有统计学意义(P＜0.01)。普罗帕酮组的心室率由给药前的(112.48±22.28)次/min降至(79.45±22.49)次/min，两者比较差异有统计学意义(P＜0.01)。

2.4 影响转复率的因素 经依布利特转复成功者共有37例，其中包括3例普罗帕酮转复失败后改用依布利特转复成功者;依布利特转复失败者共有20例，其中包括5例普罗帕酮转复失败后改用依布利特仍未转复者。依布利特转复成功者与转复失败者比较，前者AF/AFL持续时间较短，左心房内径较小(P＜0.05)，心室率降低较明显(P＜0.05)，年龄、性别、左心室射血分数等与转复失败者比较差异无统计学意义;详见表2。两组用药前、后肝肾功能、电解质、血糖、凝血功能等化验指标均无明显变化。

2.5 不良反应 99例患者中有28例出现不同程度的心血管不良反应。依布利特最常见的不良反应为室性早搏，发生率10.20%(5/49)，多发生于开始给药后5～6 min;此组最严重的不良反应为非持续性单形室速，发生率为6.12%(3/49)，均发生于给药后90 min内。普罗帕酮组最常见的不良反应为一过性低血压(4.00%，2/50)及长间歇(RR ＞2.0 s，8.00%，4/50)，均未做特殊处理而自行缓解。此组最严重的不良反应为1例无明显基础心脏病患者突发急性左心衰，于第2次注射普罗帕酮70 mg后0.5 h出现心悸、气急、多汗、不能平卧等症状及双下肺较多干湿性啰音，经吸氧、静注呋噻米及硝酸甘油针剂静滴后症状缓解。两组均无血栓栓塞等并发症。

表2 依布利特转复成功与失败者临床资料比较()Table 2 Clinical data between cardioversion and non-cardioversion patients in ibutilide group

表2 依布利特转复成功与失败者临床资料比较()Table 2 Clinical data between cardioversion and non-cardioversion patients in ibutilide group

两组比较，*P＜0.05;转复成功的37例，其中包括3例普罗帕酮转复失败后改用依布利特转复成功者;转复失败的20例，其中包括5例普罗帕酮转复失败后改用依布利特仍未转复者.

分组 例数 男/女 年龄 体重(kg)心室率(次/min)收缩压(mmHg)转复成功者 37 20/17 59.52 ±11.91 66.46 ±9.52 72.31 ±22.23*125.78 ±7.36转复失败者 20 11/19 61.47 ±12.60 68.53 ±8.76 109.36 ±27.34 123.56 ±6.87分组 舒张压(mmHg)本次发作持续时间(d)左心房内径(cm)射血分数转复成功者 74.53 ±5.42 13.21 ±23.79* 3.96 ±0.87*76.76 ±6.13 40.58 ±26.51 4.46 ±0.92 0.64 ±0.130 .65 ±0.14转复失败者

3 讨论

依布利特是新型Ⅲ类抗心律失常药物，其治疗心律失常的离子基础主要是抑制复极时快速激活延迟整流K+电流(Ikr)，心电生理作用表现为延长动作电位时限、QTc间期及有效不应期。同时兼有促进平台期缓慢的 Na+内流［4］及平台期 Ca2+的内流［5］作用，从而延长折返波的波长，使AF/AFL不易维持。这两种作用是其它Ⅲ类抗心律失常药物没有的，因此，依布利特具有更强的快速转复AF/AFL作用，许多研究已证实依布利特转复AF/AFL的成功率优于其它抗心律的药物［6-7］，有关AF/AFL复律和维持窦性心律的荟萃分析显示，依布利特/多菲利特的转复率最高，OR值达29.1%，95%的可信区间为 9.8% ～86.1%［8］。

作者采用随机对照方法观察了静脉应用依布利特与普罗帕酮转复AF/AFL的临床疗效，显示依布利特组转复AF/AFL的成功率高于普罗帕酮组(69.39%vs 44.00%，P ＜0.05);转复时间则短于普罗帕酮组(16.79±12.31)min对(36.92 ±11.38)min，P ＜0.01。普罗帕酮组转复失败的8例改用依布利特有3例转复为窦性心律，而依布利特组转复失败的6例改用普罗帕酮后均未转复成功。以上结果表明，依布利特转复AF/AFL的临床疗效优于普罗帕酮。这与既往研究结果相符合［9］。

本组结果显示，无论是依布利特还是普罗帕酮均能明显降低心室率，这与二者具备的负性传导作用有关，心室率的减慢可明显缓解患者的症状并改善心功能。

本组研究还显示，AF/AFL的转复率与其持续时间呈负相关，AF/AFL持续时间越长，药物转复成功率就越低;同时，AF/AFL的转复率与左心房直径亦呈负相关，左心房直径越大，转复率越低，与文献报道一致［10］。其原因可能是AF/AFL持续时间越长，心房电重构越严重，即心房肌的不应期缩短更明显，因而转复就越困难。另外根据房颤维持的微折返学说，心房容积越大，可容纳的子波数目就越多，房颤越容易维持，结果导致其转复率降低。

文献报道，依布利特引起的最严重不良反应为多形室速［11］。多形室速的产生和维持，很可能与依布利特延长心室复极及由3相动作电位的早期后除极引起的触发活动有关［12］。本组未发生多形室速，而主要表现为室性早搏及非持续单形室速，未经特殊处理而自行消失，可能与严格筛选患者有关，如入选患者血钾≥4.0 mmol/L，同时除外发生多形性室速的相对高危人群，如低体重、心力衰竭、基础QTC延长、既往室速史患者。有文献报道认为，在应用依布利特时应对患者至少监测4 h或QTC恢复到正常基线值［13］。普罗帕酮引起的不良反应如一过性低血压、长间歇及心力衰竭等，与其负性变力，负性传导作用有关。

综上所述，依布利特是转复阵发性AF/AFL和持续时间较短的持续性AF/AFL的有效药物，而对持续性AF/AFL的疗效目前研究较少。有研究表明，静脉应用依布利特和电转复可使AF的转复成功率达95%，这将给持续性AF/AFL的患者带来很大益处［14］，值得我们进一步研究。

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