酮症倾向的2型糖尿病患者胰岛功能观察

(沈阳医学院奉天医院，沈阳110024)

糖尿病的分型一直是内分泌学领域关注的一个热点问题。根据2005年美国糖尿病协会(ADA)和1999年世界卫生组织(WHO)提出的分型方法，分为1型糖尿病、2型糖尿病(T2DM)、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病4个类型。本研究通过口服葡萄糖胰岛素C肽释放试验，对酮症倾向的T2DM患者治疗前后胰岛素抵抗程度和胰岛素分泌功能进行评估，以探讨此类患者的临床特征和胰岛功能的变化。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2010年1月～2011年12月间因酮症或酮症酸中毒在沈阳医学院奉天医院内分泌科住院的糖尿病患者26例(OB-KD组)，其中男18例、女8例，年龄29～50(35±8)岁。所有患者满足以下条件:①初次诊断糖尿病;②无明显诱因(如感染、手术、外伤)出现酮症或酮症酸中毒(尿酮体+或以上或血气分析pH值降低);③BMI≥25 kg/m2，或腰围≥90 cm;④排除妊娠糖尿病、继发糖尿病;⑤无严重肝肾功能疾病及恶性肿瘤;⑥谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)阴性。选取同期住院的非酮症正常体质量的初发T2DM患者28例作为T2DM组，男15例、女13例，年龄36～60(36±10)岁。正常对照组为本院健康体检中心的志愿者25例，年龄性别与前两组相匹配，血糖及体质量正常。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 所有患者就诊后详细询问病史并记录，包括症状及持续时间、酮症发生有无诱因、有无糖尿病家族史、体质量下降情况等。进行体格检查，记录血压、身高、体质量、腰围、臀围等一般资料。OB-KD组入院时测静脉血糖、尿酮体、动脉血气。酮体转阴的次日空腹查HbA1C、GAD-Ab、血脂(TC、TG、HDL-C、LDL-C)。为避免酮症及高糖毒性对胰岛β细胞功能的影响，酮症控制7～10 d，空腹血糖(FBG)＜8.0 mmol/L 时做 OGTT，测量 0、30、60、120、180 min 的血糖、胰岛素、C 肽。

1.2.2 治疗方法 OB-KD组患者入院后予以补液、小剂量胰岛素静滴治疗，酮体转阴后予以胰岛素皮下注射，根据血糖水平调整胰岛素剂量，每日胰岛素剂量＜10 U且胰岛功能较好者改为口服药治疗，出院时血糖均控制良好。随访6个月后，重新行OGTT测量0、30、60、120、180 min 的血糖、胰岛素、C 肽。T2DM组在完善上述检查后，即开始胰岛素治疗。在FBG ＜8.0mmol/L 时做 OGTT，测量0、30、60、120、180 min的血糖、胰岛素、C肽。所有患者根据有无合并高血压或血脂异常而给予相应的降压、调脂治疗。

1.2.3 检测方法 血糖采用葡萄糖氧化酶法，HbA1C采用高效液相色谱法，血脂采用全自动生化分析仪，胰岛素C肽采用放免法。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS11.5统计软件。正态分布的计量资料以±s表示，两组之间方差齐的比较采用t检验，方差不齐者用t'检验;率的比较采用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 流行病学特征 在26例酮症倾向的T2DM患者中，男性占69%，糖尿病家族史阳性者占38%，高血压患者占25%，高甘油三酯血症患者占42%。

2.2 临床资料比较 OB-KD组、T2DM组之间年龄、病程、入院时血糖、HbA1C差异无统计学意义(P均＞0.05)。OB-KD 组与 T2DM 组相比，TG、SBP、DBP 水平差异有统计学意义(P均＜0.01)。见表1。

表1 三组临床资料比较(±s)

表1 三组临床资料比较(±s)

注:与 T2DM 组比较，*P ＜0.01

组别 BMI(kg/m2)TG(mmol/L)SBP(mmHg)DBP(mmHg)OB-KD 组 28.1 ±1.9* 4.6 ±0.8* 146.2 ±11.5*92.8 ±6.4*T2DM 组 22.4 ±2.1 2.2 ±0.6 130.8 ±10.2 80.2 ±7.7对照组21.9 ±1.8 1.7 ±0.8 125.3 ± 9.8 76.8 ±5.8

2.3 胰岛功能比较 OB-KD组、T2DM组、对照组胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)分别为 3.92±0.82、2.88 ±0.69、1.25 ± 0.64，ΔI30/ΔG30 分别为 2.17±1.65、2.91 ± 0.96、5.69 ± 1.22。OB-KD 组、T2DM组HOMA-IR和ΔI30/ΔG30与对照组比较，P均 ＜0.01。OB-KD 组 HOMA-IR 和 ΔI30/ΔG30 与T2DM 组比较，P ＜0.01。

2.4 OB-KD组治疗前后胰岛功能比较 治疗前HOMA-IR及 ΔI30/ΔG30 分别为 3.92 ±0.82 和2.17 ±1.65，治疗后分别为2.45 ±0.67 和3.91 ±0.23。治疗后HOMA-IR和 ΔI30/ΔG30与治疗前相比较，P ＜0.01。

2.5 临床随访 OB-KD组经8～12周胰岛素强化治疗，其中8例完全停药，仅单纯饮食运动控制血糖;13例采用饮食运动、口服降糖药治疗;5例患者一直采用胰岛素治疗，每日胰岛素用量＜18 U，患者血糖均控制满意。

3 讨论

酮体是脂肪动员时脂肪酸β氧化的正常代谢产物，包括乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮。酮体的生成和代谢受体内胰岛素的调节。以自发糖尿病酮症或酮症酸中毒起病，曾被认为是1型糖尿病的基本特征，而肥胖常常又是T2DM的临床特征之一。近年来，一类以自发性酮症起病的肥胖糖尿病开始引起人们的注意，并且发病率逐年升高。由于它同时具有1型糖尿病和T2DM的某些特征，既不像经典的1型糖尿病，也不像典型的T2DM，造成分型困难，在不同文献中被予以不同的名称，如不典型糖尿病、Flatbush糖尿病、酮症酸中毒起病的肥胖糖尿病，目前多数文献以酮症倾向的T2DM来命名［1，2］。

本研究发现所有因酮症或酮症酸中毒而入院的患者中，男性占69%，且38%的患者有糖尿病家族史，与普通T2DM患者相比，有更高比例的高血压和高甘油三酯血症病史(分别为25%和42%)，与文献报道基本一致［3，4］。酮症倾向的T2DM患者存在性别差异，目前认为这种差异与发病年龄和肥胖程度无关，可能与体内激素、体脂分布、胰岛素敏感性差异以及男性患者体内的胰岛β细胞的胰岛素分泌储备功能明显降低有关。本研究表明，酮症倾向的T2DM患者在急性期存在严重的胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能不足，与普通的T2DM患者相比，差异有统计学意义，但这种状态在经适当的抗高血糖治疗、糖脂毒性纠正后，胰岛素的分泌效应和胰岛素的敏感性均得到显著改善。本研究显示，6个月后随访，酮症倾向的T2DM患者的HOMA-IR和ΔI30/ΔG30与治疗前相比，差异有显著意义。

自发性糖尿病酮症的出现，通常意味着体内胰岛素水平极度低下，在外周胰岛素敏感性正常情况下，胰岛β细胞数量小于正常的10%时即可出现自发性酮症倾向。根据患者就诊时出现自发性酮症倾向，可以推测其体内胰岛素作用十分低下。国内外的初步临床研究显示，在急性起病期，这些患者早相胰岛素分泌低于无酮症的普通糖尿病患者，但空腹及糖负荷后峰值C肽水平高于典型1型糖尿病患者，而针对外周组织对胰岛素敏感性所进行的研究则发现，这些患者存在严重的胰岛素抵抗［5～7］，本研究结果与上述一致。

本研究发现，OB-KD组患者与普通T2DM患者相比，存在明显的高甘油三酯。甘油三酯增多往往伴随着游离脂肪酸增多。国内余叶蓉等［8］报告，OB-KD组血FFA水平明显高于T2DM组及正常对照组。持续存在的高血糖及高游离脂肪酸血症而形成的“糖脂毒性”可以严重损害β细胞结构和功能。体外胰岛细胞培养研究发现［9，10］，糖脂毒性通过损伤β细胞的线粒体功能，启动细胞凋亡的线粒体信号传导通路，导致胰岛β细胞凋亡，而产生低胰岛素血症。本研究证实，酮症倾向的糖尿病患者外周胰岛素抵抗程度较普通的T2DM患者重，显然其严重的外周胰岛素抵抗不能单纯用肥胖或糖尿病来解释。由于糖脂联合毒性以及氧化应激增强可导致胰岛素的靶器官如骨骼肌细胞胰岛素受体及受体后信号传递系统的活性降低，从而外周组织的胰岛素抵抗［11］。由于胰岛素抵抗及低胰岛素血症致使线粒体对脂肪酸氧化能力下降，肝细胞内酮体生成增多而骨骼肌对酮体利用减少，血循环中酮体水平升高而出现自发性酮症倾向。

本研究的随访资料表明，OB-KD组患者在发病初期采用胰岛素强化治疗4～12周后，多数患者可停用胰岛素治疗，仅采用生活方式干预或加用小量口服降糖药即可满意控制血糖。Maladonado等［12］的随访研究显示，酮症倾向的肥胖糖尿病患者与典型的T2DM患者相比，其β细胞功能的下降速率基本相同。因此，酮症倾向的T2DM患者符合T2DM的自然病程，T2DM的治疗策略对酮症倾向的T2DM患者同样适用。

综上所述，本研究通过对酮症倾向的T2DM患者的胰岛功能的追踪随访观察，发现该类患者与普通T2DM患者相比，在急性期有更严重的胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能低下。经过胰岛素强化治疗，迅速纠正糖脂毒性，有助于外周胰岛素敏感性恢复和胰岛β细胞功能的保留。对这类患者进一步的病理生理认识，有利于加深我们对糖尿病的认识，对确立科学合理的糖尿病临床治疗方案具有重要的指导意义。

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