基于非劣分类遗传算法的多目标药物提取条件优化分析应用*

吴小娟 李飞莹 刘春艳 王晓美 陈 益 仇丽霞△

在药物有效成分最优提取条件选择中，如果试验效果的评价指标(目标)不止一个时，则属于多目标优化问题。传统方法常将多目标问题转化为一个或一系列的单目标优化问题来完成，只给出了试验的唯一解，存在极大的主观性。实际上多目标优化的解不是唯一的，是将各个子目标进行协调权衡和折衷处理，使各个子目标函数尽可能达到最优，是一组可供选择的、非受控的解方案集，称为Pareto最优解集〔1〕，或称为Pareto非劣解集。非劣分类遗传算法〔2－3〕(nondominated sorting genetic algorithm，NSGA)可以解决均匀试验设计多目标药物提取条件优化问题。课题组已对NSGA的效果和程序的可靠性进行系统的研究，表明NSGA的效果理想，程序可靠，也可给出合理的Pareto最优解集。

本文将对五味子工艺条件的试验数据〔4〕，用NSGA探索最优提取条件，给出试验的Pareto非劣解集，并对单目标和多目标NSGA的结果进行比较。为药物多目标有效成分最优提取条件的选择提供可行的方法，达到节省人力、物力、提高有效成分提取效率、降低研究成本的目的。

资料与方法

1.资料 在微波萃取五味子提取工艺研究〔4〕中，从50克五味子饮片中提取有效成分，影响因素有微波功率、乙醇浓度、萃取时间、乙醇用量、五味子饮片粉碎度，各因素各取5个水平见表1。按均匀试验设计U10(108)进行10次试验，评价工艺条件的指标有浸膏得率(%)、五味子醇甲含量(%)、五味子总木脂素含量(%)，即要寻找浸膏得率、五味子醇甲、五味子总木脂素均最大的提取工艺条件，试验结果见表2。

表1 五味子工艺的因素与水平

表2 微波萃取五味子工艺均匀试验U10(108)结果

2.模型建立方法

对三个试验评价指标选用逐步回归方法筛选变量，分别建立二次型回归模型。

3.单目标及多目标NSGA遗传算法的参数设置分别以浸膏得率、五味子醇甲、五味子总木脂素含量为目标函数，用单目标遗传算法搜索最优提取条件:随机种群为30，单点交叉概率为0.80，最大进化代数为100，分别进行10次随机搜索。以浸膏得率、五味子醇甲、五味子总木脂素含量为子目标，NSGA进行三目标优化:随机种群为120，单点交叉概率为0.80，最大进化代数为100，进行50次随机搜索，给出12个方案。

4.软件及统计分析方法

利用Matlab2009a外挂SGALAB工具箱beta5008完成遗传算法寻优;SPSS13.0软件进行统计分析，非劣分类遗传算法(NSGA)Pareto非劣解及目标函数值用中位数、四分位数间距表示。

结 果

1.子目标函数的模型拟合

采用逐步回归方法建立评价指标与影响因素的二次回归模型，见表3。

表3 三个试验评价指标的二次回归模型拟合结果

2.单目标遗传算法搜索微波辅助萃取五味子最优提取条件

分别以浸膏得率y1、五味子醇甲y2、五味子总木脂素y3为目标函数进行搜索。

以浸膏得率y1为目标函数，进行搜索，结果如下:

从图1历代适应度曲线看到，在17代后浸膏得率的最大适应度基本稳定在38%的水平上，18代后最小适应度、平均适应度也稳定下来，搜索达到较好的效果。

表4 五味子浸膏得率最优提取条件

图1 浸膏得率历代适应度曲线

图2 五味子醇甲历代适应度曲线

由表4、表5可知，每次搜索对目标函数值的逼近程度很好，精度很高。浸膏得率的最优提取条件可取10号搜索试验给出的条件，即50克五味子饮片粉碎度为70目、使用722.44W 的微波功率、50.14%的乙醇浓度11.83倍用量、萃取27.74分钟，浸膏得率可以达到38.36%。

表5 五味子浸膏得率最优提取条件水平

以五味子醇甲y2为目标函数，进行搜索，结果如下:

从图2历代适应度曲线看到，在1代后五味子醇甲的最大适应度就稳定在5.2%水平上，在9代后五味子醇甲的最小、平均适应度也基本稳定在5.2%的水平上，搜索达到了稳定的状态。

表6 五味子醇甲最优提取条件

从表6、表7可知，每次搜索对目标函数值的逼近程度很好，精度很高。五味子醇甲最优提取条件可选择7号方案给出的条件，即50克五味子饮片粉碎度为80目、使用微波功率为258.62W、89.88%的乙醇浓度10.15倍用量，五味子醇甲提取量可达到5.17%，其中萃取时间没有进入五味子醇甲为目标函数的模型中，可以根据实际情况选择。

表7 五味子醇甲最优提取条件水平

以五味子总木脂素y3为目标函数，进行搜索，结果如下:

从图3历代适应度曲线看到，在17代后五味子总木脂素最大、最小、平均适应度基本稳定在11.5%的水平上，搜索达到了稳定的状态。

表8 五味子总木脂素最优提取条件

由表8、表9可知，搜索的目标函数五味子总木脂素的精度很高。五味子总木脂素的最优提取条件可以选4号搜索试验给出的条件，即50克五味子饮片粉碎度为76.30目、87.31%的乙醇浓度4.01倍用量，五味子总木脂素提取量可达到11.54%，其中微波功率、萃取时间没有进入到五味子总木脂素为目标函数的模型中，可以根据实际情况选择。

图3 五味子总木脂素历代适应度曲线

表9 五味子总木脂素最优提取条件平均水平

3.单目标遗传算法搜索微波辅助萃取五味子最优提取条件比较

结合表4到表9可知，从五味子中提取有效成分时，3个评价指标各自的最佳提取条件不尽相同。3个评价指标均与乙醇浓度、乙醇用量以及五味子饮片的粉碎度有关，其中浸膏得率还与微波功率、萃取时间有关。浸膏得率最大时的提取条件是:即50克五味子饮片粉碎度为 70目、使用 722.44W 的微波功率、50.14%的乙醇浓度11.83倍用量、萃取27.74分钟，浸膏得率可以达到38.36%;五味子醇甲含量最大时的提取条件是:即50克五味子饮片粉碎度为80目、使用微波功率为258.62W、89.88%的乙醇浓度10.15倍用量，五味子醇甲提取量可达到5.17%;五味子总木脂素含量最大时的提取条件是:即50克五味子饮片粉碎度为76.30目、87.31%的乙醇浓度4.01倍用量，五味子总木脂素提取量可达到11.54%，由此可知，若保证一个目标最大，可能其他目标会很差。

4.三目标NSGA搜索微波辅助萃取五味子最优提取条件

浸膏得率、五味子醇甲、五味子总木脂素是三个主要的目标作为子目标函数，在影响因素取值范围内利用NSGA搜索Pareto非劣解。图4、5是NSGA搜索的三个子目标函数的最大适应度和平均适应度图。表10是NSGA搜索的三个子目标函数的部分较好非劣解方案，表11是12个非劣解方案的平均水平。

从图4、5可知，NSGA在进化3代后浸膏得率、五味子醇甲、五味子总木脂素的最大适应度、平均适应度达到稳定，它们分别反映了NSGA具有较好的收敛性和动态性。

图4 NSGA最大适应度世代进化曲线

图5 NSGA平均适应度世代进化曲线

表10 三目标NSGA Pareto非劣解部分方案

从表10中可以看出，有效成分中五味子醇甲越高，五味子总木脂素含量就越高，两个目标间存在明显的竞争关系。研究者可以根据研究的需要选择合适的方案，避免一个目标较好而其他目标很差的情况。表10中的12个非劣解部分方案中可以选择11号方案做为理想的最优提取条件，即50克五味子饮片粉碎70目、用835.48W 微波、加入89.90%的乙醇7.53倍、萃取15.38分钟，浸膏得率为20.05%，五味子醇甲4.41%、五味子总木脂素10.54%。

表11 三目标NSGA Pareto非劣解方案平均水平

表11是12个非劣解方案的平均水平及95%可信区间，可以看出，搜索的精度较好。研究者除了从12个非劣解方案中选择合理的方案外，还可以选择它们的平均水平最为最优提取条件，即50克五味子饮片粉碎度为39目、使用466.32W 的微波功率、63.41%的乙醇浓度8.56倍用量、萃取27.73分钟。要想获得较高的浸膏得率，要求多量低浓度的乙醇，饮片的粉碎度在62目左右;若要最大量提取五味子醇甲和五味子总木脂素，则需要相对少量的高浓度乙醇，饮片的粉碎度在75目内。浸膏得率、五味子醇甲含量也与微波功率有关，要使浸膏得率高，要求高功率的微波，要使五味子醇甲提取量高，对微波功率的要求又相对低些。微波功率不影响五味子总木脂素的含量，可根据实际情况选择微波功率。只有浸膏得率与萃取时间有关。由此可知若要使3个目标分别得到最大，各自的最佳提取条件是不相同的，如果保证某一个目标最大，可能其他目标就会很差。

5.单目标遗传算法与NSGA多目标优化搜索的微波辅助萃取五味子最优提取条件的比较

表12 单目标与三目标NSGA Pareto非劣解方案的比较

表12是单目标遗传算法和多目标NSGA优化搜索出的满意方案，由此可知，NSGA多目标优化所达到的目标函数值都小于单目标的目标函数值，NSGA优化时都对各子目标的最大函数值进行逼近，尽可能获得各子目标最大的解。NSGA优化所达到的浸膏得率达到了单目标遗传算法的为52.27%，五味子醇甲含量达到了单目标遗传算法的85.26%，五味子总木脂素含量达到了单目标遗传算法的91.33%。从专业角度看，NSGA多目标优化时在主要目标五味子醇甲和五味子总木脂素含量上达到了单目标最大值的85.26%和91.33%，结果比较满意。

讨 论

文献〔4〕中，微波辅助萃取五味子中有效成分工艺对三目标分别建立了二次回归模型，根据各模型中一次项的符号给出了三目标优化试验的最优条件，即:50克五味子饮片粉碎度为80目、使用510W 的微波功率、80%的乙醇浓度10倍用量、萃取5分钟，在此条件下得到的浸膏得率为25.41%，五味子醇甲4.39%、五味子总木脂素10.42%。从数学的角度可知，若为包含交互项的二次模型，曲面呈马鞍型还是山谷状，不是由一次项的符号可以决定的，而与二次项的符号有关;对于多目标问题，其解应该是Pareto非劣解集，并非唯一解。因此，原文最优条件的解决方法存在不合理的地方。

本文对微波辅助萃取五味子中有效成分的均匀试验数据，采用NSGA多目标遗传算法对此试验的最佳提取条件进行了研究，探索在没有精确解的问题中，NSGA的应用方法和效果，并对最优条件选择的均匀试验设计评价指标进行了分析。结果表明:NSGA在均匀试验设计药物有效提取条件选择的应用是满意的，为研究提供了可供选择的方案。NSGA搜索得到的浸膏得率、五味子醇甲及五味子总木脂素含量分别达到了20.05%，4.41%，10.54%，是单目标遗传算法搜到得到最佳水平的52.27%，85.26%，91.33%。和原文中找的的最佳组合相比，NSGA搜索得到的结果避免了一个目标较好而其他目标较差的情况，而且它在各影响因素的取值范围内进行搜索不局限于均匀试验的有限的取点，同时为研究者提供了一系列可供选择的方案，达到了节省人力、物力、提高有效成分提取效率、降低研究成本的目的，说明多目标NSGA遗传算法在多目标药物提取试验优化中有实用价值。

本课题为均匀试验设计最优提取条件提供了合理的方法，此法可以推广到正交试验设计、析因试验设计的最优条件的选择。

1.王小平，曹立明著.遗传算法-理论、应用及软件实现.西安:西安交通大学出版社，2001.

2.仇丽霞.基于遗传算法的最优决策值选择及医药学应用研究.山西医科大学博士论文，2007.

3.Srinivas N，Deb K.Multi-objective optimization using non-dominated sorting in genetic algorithms，Evolutionary Computation，1994，2(3):221-248.

4.黄天辉，沈平姨.均匀设计优选微波萃取五味子的工艺研究.中成药，2006，28(8):1111-1113.