前瞻性单臂单中心临床研究：肺恶性肿瘤的射频消融治疗

王英 李文涛 何新红 李国栋 许立超

复旦大学附属肿瘤医院放射诊断科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

肺恶性肿瘤导致的死亡约占癌症总死亡量的1/3。肺叶切除加纵隔淋巴结清扫仍是早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的首选治疗方案[1-3]，但只有30%左右的原发性肺癌具有手术机会[4]。同时，肺是恶性肿瘤的第二大转移器官[5]。对于不能耐受手术、拒绝手术、术后复发、放化疗失败及肺内多发病灶的肺恶性肿瘤患者，射频消融因其微创、可反复多次治疗病灶等优势越来越受到关注[6]。本文研究肺恶性肿瘤射频消融治疗的安全性、可行性与治疗效果，探讨术后的疗效评估标准。

1 资料和方法

1.1 临床资料

2012年1月—2013年9月，共27例患者入组。主要选择标准为：经病理组织学或细胞学确诊的肺恶性肿瘤患者；单侧肺病灶数≤4个且任一病灶最大径≤5 cm；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分≤2分，预计生存期≥3个月。主要排除标准为：①相对禁忌证：病灶与气管、主支气管、食管、大血管的距离＜1 cm；②绝对禁忌证：凝血功能障碍；严重不可控制的感染；主要器官功能衰竭，失代偿的心、肺功能衰竭（如充血性心力衰竭、有临床症状的冠心病和药物不能控制的心律失常）。

1.2 治疗方法

射频发生器CelonLab POWER，冷循环泵CelonLab AquaFlow Ⅲ，射频针型号T20、T30、T40，相应的射频电极长度分别为2、3和4 cm，最大输出功率分别为20、30和40 W。若同一病灶采用双针或多针，其功率为各个射频针功率的总和。

患者术前30 min予以地西泮（安定）10 mg肌内注射。移送至CT室后连接心电监护装置，根据CT扫描（120 kV，100 mA，层厚3 mm）及三维重建结果，确定穿刺点、进针方向和深度，根据病灶最大径及CT扫描层数确定射频针型号及数量。2%利多卡因局部麻醉后将射频针按预定方向和角度穿刺病灶。CT扫描明确射频电极位于病灶内合适位置后开始消融治疗，消融终点定为周围磨玻璃密度影（ground-glass opacity，GGO）超出肿瘤边缘0.5～1 cm（图1）。对于较大及不规则的肿瘤病灶，采取多针多位点消融（图2）。患者术中疼痛予以吗啡10 mg皮下注射。最后针道消融、拔针，包扎穿刺点。再次CT扫描，观察病灶变化和有无气胸、出血等并发症发生。明确患者无异常后送返病房，心电监护4～8 h。高风险患者（有放疗病史、肺功能差等）预防性使用抗生素。术后12 h行胸部正侧位X线检查，再次明确并发症发生情况。

1.3 随访与评估

影像学随访采用CT、MRI或正电子发射计算机断层扫描（positron emission computed tomography，PET）/CT，收集术后即刻及术后1、3、6、9、12、18个月的影像学资料。统计技术成功率，气胸、胸腔积液、肺出血等并发症的发生率。

图1 病灶周围磨玻璃密度影

局部疗效的评估以射频术后1个月病灶大小为新的基线，术后6个月评价疗效，评价标准采用修订的实体肿瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST）。至少满足以下2条者定义为完全缓解（complete response,CR）：①病灶最大径较术后1个月缩小＞30%；②病灶呈CT完全低密度或T2低信号（内部可有囊腔或空洞形成），不伴有肿瘤周边结节性生长及不规则强化；③PET检查标准摄取值（standardized uptake value，SUV）＜2.5。至少满足以下2条者定义为部分缓解（partial response，PR）：①病灶最大径较术后1个月缩小≥30%；②病灶中央坏死或空洞形成，但伴有肿瘤周边结节性生长及不规则强化；③PET检查SUV或2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）摄取较前降低。满足以下任意2条者为疾病稳定（stable disease，SD）：①病灶最大径较术后1个月缩小＜30%；②病灶出现实性肿块，但不伴有周围组织器官侵犯；③PET检查SUV或FDG摄取较前无改变。满足以下任意1条者为疾病进展（progression disease，PD）：①病灶最大径较术后1个月增大≥30%；②病灶出现实性肿块，伴有周围组织器官侵犯；③PET检查SUV较前增高。

局部病灶无进展期（time to local progression，TTLP）：从术后第1 天至靶病灶进展；无进展生存期（progression-free survival，PFS）：从术后第1天至靶病灶进展或肺内出现新发病灶，或出现区域淋巴结或远处转移；总生存期（overall survival，OS）：从术后第1天至死亡或最后一次随访。TTLP以每个病灶为单位进行分析，PFS、OS以每例患者为单位进行分析。

图2 HCC肺转移影像学表现左肺3个转移灶，2个较小病灶（黑箭头所示）单针同时消融，1个较大病灶（白箭头所示）双针消融

1.4 统计学处理

采用SPSS13.0统计分析软件，计量资料采用mean±SD表示，病灶大小的分析采用配对t检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者资料

2012年1月—2013年9月，27例患者51个病灶共行35次射频术，治疗肺内病灶数目1～5个，平均（1.9±1.2）个。男性17例、女性10例；年龄24～81岁，平均（52±14.1）岁。51个病灶术前病灶大小（6.3～41.3）mm，平均为（18.8±9.2）mm。27例患者均通过穿刺活检获得明确的病理诊断。若为两肺多发病灶，每侧至少1个病灶获得病理诊断。27例患者中，鳞癌2例、腺癌13例、神经内分泌癌2例、间叶源性恶性肿瘤4例、低分化癌2例、肝细胞癌2例、透明细胞癌1例、腺样囊性癌1例。肺原发恶性肿瘤6例、肺转移瘤21例。27例患者中，肿瘤分期为Ⅳ期占85.2%（23/27）。21例为其他治疗后疾病进展的，其中将射频消融作为首选治疗方式的有6例（28.6%）。

2.2 安全性与可行性

51个病灶技术成功率为98.0%（50/51），1个小结节未能治疗为多次穿刺导致气胸引起。35次射频消融术无围手术期死亡发生，主要并发症为气胸11.4%（4/35），胸管引流率2.9%（1/35）；肺出血8.6%（3/35），1例咯血（2.9%）；胸腔积液8.6%（3/35），胸管引流率5.7%。次要并发症包括发热＞38.5 ℃、胸痛、皮下气肿、呕吐，予以对症处理。并发症发生与处理情况见表1。

表1 并发症与处理情况

2.3 疗效评价

根据修订的RECIST（表2），随访至少6个月后，51个靶病灶完全缓解45个、部分缓解1个、稳定2个、进展3个，完全缓解率为88.2%（45/51）。45个完全缓解的病灶，术前病灶大小为（14.6±7.2）mm，术后1个月、术后6个月病灶大小分别为（25.4±11.0）mm、（16.4±8.2）mm。就病灶大小分析，完全缓解病灶术后1个月较术前增大，术后6个月较术后1个月缩小，差异均有显著统计学意义（P=0.000，P=0.002）。

截至最后一次随访，本组研究随访时间6～18个月，平均（10.7±3.5）个月；23例患者存活、4例患者死亡。患者死亡直接原因分别为脑转移2例、呼吸衰竭1例、肠梗阻1例，均为肿瘤相关性死亡。本研究TTLP为（10.0±2.8）个月，PFS为（8.0±3.0）个月，OS为（10.0±3.5）个月。其中，肺原发恶性肿瘤与肺转移瘤的PFS差异无统计学意义（P=0.177）（图3A）。本研究将肺转移瘤分为间叶源性恶性肿瘤肺转移、结直肠癌肺转移及其他类型肺转移瘤3类，发现间叶源性恶性肿瘤肺转移的PFS显著低于后两者（P=0.001），而后两者之间PFS差异无统计学意义（P=0.467）（图3B）。

表2 修订后的实体肿瘤反应评估标准

图3 肺恶性肿瘤患者PFS A：肺原发恶性肿瘤与肺转移瘤患者的PFS；B：不同类型肺转移瘤患者的PFS

3 讨论

本组无围手术期死亡发生，主要并发症包括气胸、肺出血及胸腔积液。气胸的发生率及引流率分别为11.4%、2.9%。胸腔积液的发生率及引流率分别为8.6%、5.7%。本组胸腔积液需引流者均合并感染，患者伴有发热、白细胞及中性粒细胞比值升高。肺出血发生率8.6%，2例表现为CT图像的片状高密度影，1例表现为咯血（咯血量＜5 mL）。次要并发症包括发热、胸痛、皮下气肿、呕吐，为自限性或仅需对症处理。本组主要并发症发生率为28.6%，与文献报道[7-9]相符。

51个病灶技术成功率为98.0%（50/51），1个右下肺小结节未能治疗为多次穿刺导致气胸引起。下肺病灶由于呼吸运动移动度较大，对较小病灶有时需反复调针才能命中，而多次调针可能导致气胸。一旦发生气胸，病灶即发生移位；加之穿刺造成的肺出血使CT图像模糊，病灶难以辨识，很可能导致手术无法进行。研究认为，对于小结节性病灶，达到射频针命中病灶的要求难度系数高。若术中重建明确病灶位于射频针消融范围内，则可进行消融。本研究中有1个6.3 mm的病灶，三维重建显示病灶紧贴射频针边缘，由于术中使用的T20射频针（消融最大径为2 cm）消融范围完全涵盖该病灶，遂予以消融治疗，随访至术后6个月发现病灶完全消失。

根据修订的RECIST（表2），本组病例随访至少6个月后，51个靶病灶完全缓解45个、部分缓解1个、稳定2个、进展3个，完全缓解率为88.2%（45/51）。De Baere等[10]报道，射频消融后靶病灶的长期完全缓解率在85%～90%；Lencioni等[8]RAPTURE研究中，术后1年靶病灶完全缓解率为88%，且NSCLC与肺转移瘤的完全缓解率无显著差异。

目前局部疗效的评价尚无公认标准，但越来越多的研究者不主张采用RECIST。尽管普遍认为肿瘤完全消融后在影像学随访中不应显示出病灶增大，但将病灶大小作为评价肿瘤反应的特定指标并不可靠，因为肿瘤延迟性的局部残留或复发已被证实[7,11]。早在2005年，Fernando等[12]提出“Modified RECIST criteria”，肿瘤射频术后的CT疗效评价包括病灶大小和密度。2008年，Lencioni等[8]又在RAPTURE研究中提出肿瘤射频消融的“完全消融”和“不完全消融”标准，包括病灶大小、形态和增强扫描3个方面的指标，并将病灶术后1个月的大小作为疗效评估的新基线，Bargellini等[13]称为“Amended RECIST criteria”。此外，Abbas等[14]认为囊腔和空洞形成提示肿瘤的完全缓解。研究报道，增强扫描时，任何>15 HU的中心强化均提示残留或复发[15]，消融灶周围＞9 mm的不均匀结节性强化提示残留[16]。由于病灶周围炎性反应存在，射频术后1～3周表现FDG摄取明显增高，因此为区别术后炎性反应与残留、复发，至少4周的间期是必要的[17-18]。PET/CT随访发现，射频术后1个月炎性反应相关FDG摄取值最大，术后3个月是排除炎性相关FDG摄取的良好时间界点[19]。而Alafate等[20]最新研究认为，射频术后前6个月，靶病灶SUV值呈下降趋势，术后6个月FDG摄取较术后3个月更少受炎性改变的影响。由于肿瘤消融安全范围的存在及术后病灶周围炎性反应的发生，本研究发现完全缓解病灶术后1个月较术前增大，术后6个月较术后1个月减小，差异均具有统计学意义（P＜0.05），且与上述修订的RECIST相符合。基于以上阐述，本研究认为射频术后局部疗效的评价以术后1个月为新基线，术后6个月评估疗效更为适宜，具体评价标准可参照修订的RECIST。

本研究主要存在以下不足：首先，入组患者较少，样本量较小；其次，随访时间短，肿瘤局部残留或复发可能尚未表现，某些指标如OS仍不足以展开生存分析；再次，随访方案有待进一步优化。针对前两点，本研究将继续进行，增大样本量、延长随访时间。此外，将持续关注肺恶性肿瘤治疗的研究，做到横向分析与纵向分析结合。

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