唑来膦酸联合甲羟孕酮治疗恶性肿瘤骨转移的疗效分析

罗丽华 冉瑞智 罗流芳 幸茂辉 张 倩

骨转移是恶性肿瘤常见并发症，我们采用唑来膦酸联合甲羟孕酮治疗恶性肿瘤骨转移，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

60例恶性肿瘤患者均为Ⅳ期，均经病理或细胞学诊断，同时经过ECT(骨扫描)、MRI、CT或X线等影像学检查证实为骨转移，并且伴有中度或以上骨痛。60例中男性40例，女性20例，年龄35～67岁，中位年龄54.8岁;肺癌30例，前列腺癌10例，乳腺癌20例。剔除标准:①治疗前接受过激素类药物治疗;②有高血压、糖尿病和血栓病史;③接受肠内、外高营养治疗(包括输血及蛋白类生物制剂);④肝肾功能及血常规异常。60例随机分为治疗组与对照组，2组在性别、年龄、病情及病程方面均无显著性差异。

1.2 方法

对照组单纯给予唑来膦酸(南京制药)4 mg、生理盐水250 m l，静脉滴注，时间至少30min，每3周给药1次，连用2次。治疗组在对照组的基础上加用甲羟孕酮片500 mg，口服，每日2次，连用6周。

1.3 疗效评定

观察与唑来膦酸、甲羟孕酮有关的不良反应，如发热、水肿、血糖升高、阴道出血及深部静脉血栓形成等。治疗前及治疗中每周测1次体重，并记录每日进食量。每周至少查1次血常规及1次肝肾功能、血浆白蛋白及血糖。

1.3.1 止痛疗效评价 按WHO疼痛程度分级标准划分为0级:无疼痛;Ⅰ级(轻度):略有疼痛，患者可以耐受，对正常生活无影响;Ⅱ级(中度):疼痛显著，不可以忍受，需要服用镇痛药物，正常生活和睡眠受影响;Ⅲ级(重度):疼痛剧烈，不可以耐受，需要服用镇痛药物，正常生活和睡眠受到严重影响，伴有植物神经功能紊乱表现或出现被动体位。止痛评价标准:完全缓解(CR):治疗后完全无痛;部分缓解(PR):疼痛较给药前明显减轻，睡眠基本不受干扰，能正常生活;轻度缓解(MR):疼痛较给药前减轻，但仍感明显疼痛，睡眠仍受干扰;无效(NR):与治疗前比较无减轻［1］。

1.3.2 厌食及体重 厌食的改善以进食量为标准，治疗后食量较治疗前增加50%以上为增加，治疗后食量增加不足50%，但超过25%为稳定，治疗后食量增加不足25%或无增加或减少均为无效。体重:治疗后较治疗前体重增加或减少1 kg者为增加或减少，增加或减少未超过1 kg者为稳定。

1.3.3 卡氏评分 以Karnofsky评分标准为指标，治疗结束后较治疗前上升≥10分为增加，下降≥10分为下降，变化在10分以内为稳定。

1.4 统计学处理

应用SPSS 13.0统计软件，采用卡方检验，以P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 止痛效果

对照组止痛效果总有效率为66.7%，治疗组止痛总有效率为 93.3%，2 组差异有统计学意义，χ2=5.10，P ＜0.05，见表1。

治疗后7天，疼痛缓解率治疗组为76.7%，对照组为56.7%，治疗组较对照组缓解率高，但无统计学差异，P=0.17。治疗后14天，2组疼痛缓解率分别为83.3%和56.7%，认为加用甲羟孕酮可明显缩短疼痛缓解时间，统计学比较有显著差异，P ＜0.05。见表2。

表1 2组治疗后止痛疗效情况(例，%)

表2 2组在治疗后7天和14天疼痛缓解率比较(例，%)

2.2 食量和体重

比较2组治疗前后食量及体重的变化，唑来膦酸加用甲羟孕酮在改善食量及体重方面的效果明显优于单纯唑来膦酸组，统计学比较有显著差异(P＜0.05)，见表3。

表3 2组治疗后食量及体重的变化(例，%)

2.3 卡氏评分

比较2组治疗前后卡氏评分的变化，唑来膦酸加用甲羟孕酮对卡氏评分的增加明显优于单纯唑来膦酸组，统计学比较有显著差异(χ2=6.90，P ＜0.01)，见表4。

表4 2组治疗后卡氏评分情况(例，%)

2.4 血浆白蛋白及血红蛋白

治疗后血浆白蛋白较治疗前平均增加治疗组为(1.3±2.8)，对照组为(－10.2 ±11.8);血红蛋白平均增加治疗组为(－2.7±11.4)，对照组为(－2.1 ±3.3)。可见唑来膦酸加用甲羟孕酮治疗后血浆白蛋白及血红蛋白的增加效果明显优于单纯唑来膦酸组，显示出甲羟孕酮的蛋白同化作用，统计学比较有显著差异(χ2=12.0，P ＜0.05)。

2.5 不良反应

全组60例中，不良反应多为Ⅰ～Ⅱ度，主要包括低热、骨痛一过性加重、轻度下肢水肿、轻度血糖升高，均未行特殊处理，自行缓解。

3 讨论

骨转移是恶性肿瘤常见的并发症，病变以溶骨性破坏为主，主要表现为骨痛、活动受限、高钙血症、脊髓压迫及病理性骨折等［2］。一般认为骨转移癌引起疼痛的机制为:①浸润至骨膜及周围组织;②恶性肿瘤细胞和宿主细胞分泌的体液因子刺激破骨细胞，使溶骨过程增强，破坏了骨吸收与骨形成之间的平衡，造成骨破坏;③肿瘤细胞或附近炎症细胞分泌前列腺素、白介素-1、肿瘤坏死因子等至痛性递质，刺激末梢神经，从而增加了机体对痛觉刺激的敏感性。如何减轻骨转移癌引起的疼痛，提高患者的生活质量是近年来的研究热点。

双磷酸盐治疗骨转移引起的骨质破坏及恶性肿瘤引起的高钙血症已有10余年历史，其中唑来膦酸是第三代双磷酸盐类骨吸收抑制剂，通过抑制甲醛戊酸生物合成通路及焦磷酸法尼酯合成酶的活性，来抑制破骨细胞活性和过量的骨吸收，减少其对骨质的破坏。同时唑来膦酸可减少和抑制肿瘤细胞释放的各种细胞因子(如IL-6、肿瘤坏死因子等)，减少骨骼中钙的释放，降低血清钙浓度，从而减轻骨破坏，缓解骨痛症状。因此，唑来膦酸作为目前药理活性最强的1种双磷酸盐，被首个批准用于多发性骨髓瘤、肺癌、乳腺癌等肿瘤骨转移的治疗［3］。

醋酸甲羟孕酮属于人工合成孕激素中的17A-羟孕酮类，抑制下丘脑-垂体系统和转化子宫内膜。由于合成类孕激素的不同来源，在发挥孕激素作用的同时，还可以表现出其他甾体激素样的作用，特别是长期使用或大量使用时，17A-羟孕酮类可以有抗雄激素和糖皮质激素样作用［4］。大量的临床研究表明，大剂量甲羟孕酮对非激素敏感性肿瘤患者不仅能改善食欲和增加体重，促进蛋白同化，使机体组织成份特别是脂肪组织实质性增加，导致基础体力、蛋白质、热量及钠摄取增加，维持正氮平衡(恶性肿瘤大多数呈负氮平衡)［5］;还能减轻癌痛，降低化疗药物对骨髓及胃肠道的毒副作用，全面提高化疗期癌症患者的生活质量及对化疗的耐受性。本临床观察结果与国内文献［6］报道一致，同时血浆蛋白水平客观指标增加治疗组明显优于对照组，显示出甲羟孕酮骨髓保护作用。其机制可能为大剂量MPA抑制多能前体细胞的分裂活动和分化成相应细胞的过程，抑制造血干细胞的有丝分裂活性，使干细胞处于 G0期，保护分化中粒细胞及红细胞的前体细胞免受化疗药物的攻击，同时起到动员骨髓储存池粒细胞到外周血的作用［7］。

因此唑来膦酸联合甲羟孕酮治疗恶性肿瘤骨转移疗效肯定，临床获益较大，副作用少，使用方便，值得进一步研究推广。

［1］ Egol K A，Connor PM，Karunakar M A，et al.The floating shoulder:clinical and function ～ results〔J〕.J Bone Joint Surg Am，2001，83(8):1188.

［2］ 孙 燕，石远凯.临床肿瘤内科手册〔M〕.第5版.北京:人民卫生出版社，2007:135～145.

［3］ 夏环玲，梁彬彬，杨京华.唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移临床观察〔J〕.中国现代药物应用，2010，4(7):147.

［4］ 李扬志，谢梅青.孕激素制剂分类及临床应用特点〔J〕.实用妇科杂志，2011，27(1):5.

［5］ 张天泽，徐光炜.肿瘤学〔M〕.天津:天津科技出版社，1996:2638～2639.

［6］ 卢计珍，雷 霞，秦 怡.CAP联合甲羟孕酮治疗晚期乳腺癌25例疗效观察〔J〕.实用癌症杂志，2007，22(4):390.

［7］ 何 朗，李光明，文世民.甲羟孕酮减轻化疗患者骨髓抑制临床观察〔J〕.华西医学，2010，25(5):865.