托吡酯对氯氮平所致脑电图异常干预的研究

郭会霞

【摘 要】目的：探讨托吡酯对氯氮平所致脑电图异常干预的研究 。方法：采用前瞻性平行对照方法共纳入72例稳定服用治疗剂量或维持剂量的氯氮平患者，隨机分为两组，一组合并托吡酯治疗（研究组），另一组单用氯氮平治疗（对照组）。研究组：对照组=1：1，观察治疗6月，定期测体重、腰围、血糖、血脂、心电图、脑电图、肝功能（AST ALT GGT）、 氯氮平血药浓度、血常规、UKU不良反应量表。对研究组与对照组的临床资料进行比较。结果： 两组的氯氮平治疗剂量间差异无显著性（t=0.628，P=0.53）； 基线时研究组和对照组脑电图异常率分别是55.56%和64.52%.治疗 2、4、6月后两组相比差异有统计学意义，直到第6月末（X2=4.1852～11.7109，P<0.05或0.01）；研究组自身对比，第6月末与基线比较差异具有统计学意义（X2=4.9091，P<0.05）。结论：托吡酯可改善由于应用氯氮平所致的脑电图异常，从而减少氯氮平所致癫痫发作。

【关键词】抗精神病药物；氯氮平；托吡酯；脑电图

氯氮平属于非典型第二代抗精神病药，疗效确切，目前氯氮平在国内抗精神病药使用频度中占首位达39.2%[1]。曾昭祥等[2]研究显示，国内常用精神药物中，以氯氮平致脑电图（EEG）异常率最高（74.1%）；Koukkou等[3]报道为16% ～75%。EEG异常率随氯氮平剂量增大而增加，氯氮平剂量>300 mg/d时，EEG异常率为79.12%；氯氮平剂量≤300 mg/d时，EEG异常率为59.45%，从而引起了精神科临床工作者的日益重视。托吡酯为新型抗癫痫药物，其较好疗效及安全性已成为共识[4] [5]， 托吡酯通过多种途径达到抗癫痫的作用：①阻断电压依赖型Na通道的作用，从而减少痫样放电的持续时间和每次放电所产生的动作电位的数目；②通国过增强了一氨基丁酸A受体的活性，增强氨基丁酸介导的抑制性神经传递作用；③ 通过拮抗谷氨酸受体的红藻氨酸/AMPA亚型，阻断谷氨酸介导的兴奋性神经传递作用；④ 调节钙离子通道；⑤ 抑制碳酸酐酶活性等[6]。国外研究发现，托吡酯可引起脑电背景活动的变化，使α功率降低，θ功率增加，而β功率无明显的变化[7]，探讨托吡酯对氯氮平所致脑电图异常改变的干预的研究，尚未见报道，我们做了这方面的工作，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象：来自邢台市精神病医院和河北省第六人民医院住院或门诊的病人，于2007年8月～2009年3月入组。

1.1.1入组标准：为服用氯氮平符合ICD-10《精神与行为障碍分类》临床描述和诊断要点精神分裂症的诊断标准[8]的精神分裂症患者72例，正在稳定服用治疗或维持剂量。 ①年龄16～60岁；②空腹血糖﹤8.4mmol/L。③氯氮平剂量不小于75mg/d。④性别不限。⑤未接受过电休克治疗（ECT）

1.1.2 排除标准： ①空腹血糖﹥8.4mmol/L；②排除伴有严重的躯体疾病；③排除符合酒精、药物依赖、器质性精神障碍及智能障碍诊断标准患者；④排除妊娠或哺乳期妇女，或计划妊娠者；

1.2 方法：

1.2.1 按照随机数字表分为2组，一组氯氮平合并托吡酯治疗（研究组），另一组单独使用氯氮平治疗（对照组）。观察期6月。

1.2.2托吡酯起始量为25mg，每3～7天增加25～50mg，渐至100～300mg/d。

1.2.3于入组时检测体重、腰围、血糖、血脂、心电图、脑电图、肝功能（AST ALT GGT）、 氯氮平血药浓度、血常规、UKU不良反应量表。

1.2.4 于治疗的每个月末测体重、腰围（经脐周腹围）、血常规、空腹血糖；于2、4、6月末查脑电图、UKU不良反应量表、肝功能（AST ALT GGT）、 氯氮平血药浓度和血脂。 共有72例患者符合入组标准，平行分配至氯氮平合并托吡酯治疗组（研究组）和单纯氯氮平治疗组（对照组），其中14例因经济原因中途脱落，研究组脱落9例，对照组脱落5例，实际完成58例，研究组27例，对照组31例，顺利完成6个月的研究。研究组27例，男性15例，女性l2例；年龄18～44岁，平均年龄（28.44±10.17）岁；身高l58-l73cm，平均（166.41±4.85）cm；受教育年限6～l6年，平均（9.52±2.36）年；总病程2月～24月，平均（7.2±5.9）月；已婚l0例，未婚17例，氯氮平剂量225～400mg，平均（337.93±49.11）mg。对照组共31例，男性17例，女性14例：年龄19～50岁，平均年龄（29.16±12.86）岁；身高l55～l80cm，平均（167.19±6.09）cm；受教育年限6～16年，平均（9.45±2.43）年； 总病程4～26月，平均（8.09±10.14）月；已婚9例，未婚22例，氯氮平剂量175～400mg，平均（311.29±63.19）mg。经卡方检验和t检验，两组患者的年龄、身高、男女性别比例、婚姻状况、受教育年限、总病程、入组时体重指数的差异无统计学意义（p>O.05）。

1.3 药物 托吡酯（西安杨森制药有限公司生产，25mg/片，100mg/片。），氯氮平（宁波大红鹰药业公司生产，25mg/片）。

1.4 观察指标 两组均于入组前、2、4、6月末进行脑电图检查。检查采用日本光电Neurofax 18导EEG仪。按国际1O一20系统安放头皮电极，参考导联、双极导联交替描记。EEG按常规描记和行过度换气试验、闪光刺激、睁闭眼反应等，根据冯应琨标准等的诊断标准分为正常、临界、轻、中、重、严重异常[9]。

1.5 调查工具 自制一般人口学资料调查表，UKU不良反应量表，氯氮平的血药浓度。

六、统计学方法全部资料输入计算机，使用SPSS11.5进行数据统计分析。使用的统计方法包括：描述统计、t检验、卡方检验。以P值≤O.O5为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究组和对照组氯氮平用药量比较 研究组氯氮平治疗量100～450 mg/d，平均（276.5±87.3）mg/d；对照组氯氮平治疗量：100～400 mg/d，平均（286.6±74.9）mg/a。两组的氯氮平治疗剂量间差异无显著性（t=0.628，P=0.53）。

2.2 基线时两组脑电图异常比较 研究组27例基线时脑电图正常者5例，边缘脑电图7例，轻度异常5例，中度异常8例，重度异常2例，脑电图异常率55.56%.对照组31例基线时脑电图正常者7例，边缘脑电图4例，轻度异常7例，中度异常9例，重度异常4例，脑电图异常率64.52%.经卡方检验，两组无统计学意义（X2=0.4842，，P>0.05） 。脑电图异常改变主要表现为α波波幅降低，指数减少，出现较多的δ、θ慢波及低波幅β波，以θ波为主多呈广泛、弥漫性。 个别病例出现癫痫样放电，为爆发性短程发放的4-7Hz的θ波或不典型的尖波及尖-慢综合波发作，以额区为著。

2.3 治疗 2、4、6月末脑电图异常率的比较

两组比较：从治疗的第2月末开始，两组相比差异有统计学意义，直到第6月末（X2=4.1852～11.7109，P<0.05或0.01）；研究组自身对比：第2月末和第4月末与基线比较，无统计学意义（X2值分别是0.6667和1.8621，P>0.05），第6月末与基线比较差异具有统计学意义（X2=4.9091，P<0.05）。

3 讨论

我国还处于社会主义的初级階段，经济相对落后，氯氮平虽然在发达国家为二线用药，但由于其疗效好，价格低廉，在我们国家应用相当普遍，同时氯氮平又有较多的副作用，脑电图异常就是其中之一。梁英杰、王传跃[10]收集1979-2004年间143篇文献中，78篇文献为氯氮平与EEG异常及癫痫发作相关，55篇为癫痫发作的报道（其中30篇为个案报道），排除10篇资料不全者。78篇中入组对象共8249例，其中EEG异常者5543例，EEG异常率为20.4% 一94.6%，汇总EEG异常率为67.20%。记录癫痫发作的文献共收集31185例，其中癫痫发作297例，癫痫发生率为0.3—17.7%，汇总癫痫发生率为0.95%。本研究显示：应用氯氮平后脑电图的异常率55.56%.～64.52%.比刘氏报道的低（85%）[11]和张氏报道的相近（72.92%）[12]。导致脑电图异常的机理在于： 氯氮平为多巴胺、5一羟色胺（DA、5-HT）受体阻断剂，而DA、5-HT本身均为神经突触传递中的重要神经递质，且广泛分布于皮质、中脑、边缘系统。若该类递质被大量阻滞而耗竭，将会影响突触电位，产生去极化阻滞，引起DA神经元失活[13]，从而影响脑电活动[14]。目前研究认为，氯氮乎可直接抑制中脑网状结构上行激活系统[15] ，还可降低痉挛阈引起抽搐[13] 。本研究还显示：在氯氮平治疗过程中合并应用托吡酯治疗会降低脑电图的异常率，研究组入组时脑电图异常率为55.56%，对照组为64.52%，应用托吡酯进行干预后4周后两组比较就有统计学意义（P<0.05），第6月末两组比较差异更明显（P<0.01）。关于托吡酯为何能减低氯氮平所致的脑电图异常，其机理可能与托吡酯具有抗癫痫作用，对癫痫患者的脑电背景活动的影响有关，有研究显示托吡酯对多巴胺神经元具有保护作用，其易穿过血脑屏障，生物利用度高，很快在脑组织中达到稳态。其主要的作用机制为阻断电压依赖性N a+通道及神经元去极化，增强γ-氨基丁酸（GABA）活性，阻断α氨基-3-烃基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体而降低神经元的兴奋性及减小L型电压门控Ca2+电流，还具有抗过氧化反应、促进神经元轴突生长、抗细胞凋亡、调节细胞内环境等作用[16] [17]。

综上所述：托吡酯可改善由于应用氯氮平所致的脑电图异常，降低脑电图的异常率，从而减少氯氮平所致癫痫发作。

参考文献：

[1] 司天梅，舒良，于欣，等。10省市抗精神病药使用现况的调查〔J〕。中华精神科杂志，2004，37：152-155.

[2] 曾昭祥，袁学明，刘琳，等.常用精神药物对脑电图的影响[J].四川精神卫生杂志，1995，8：92—93.

[3] Koukkou M，Angst J，Zinr，ner D.Paroxysmal EEG activity and psychopathology during the Irealment with clozapine[J].Pharmakopsychiatr Neuro-Psychophannakol，1979，12：173—183

[4] 石静萍，葛剑青，孙琦，等.托吡酯治疗癫痢的长期疗效观察[J].临床神经病学杂志。2005，18：462.

[5] 孙红斌，杨友松，高国勋.托毗酯添加治疗转换为单药治疗癫痫56例疗效观察[J].临床神经病学杂志，2004，17：137。

[6] Nakanmra J，Kuwana Y，Yukitoshi—N.Target ph～ coloSy of topira—male，a new antiepilepfic drug.Nippon—Yakurigaku—Zasshi，2OOO，115：53～57.[7] Privitera M，Fincham R，Penry J，et a1.Topimlm placebo-controlled dose- ranging trial in refractory partial epilepsy using 600一，800一，and 1000一mg daily dosages.Neurology，1996，46：1678～1683.）

[7] Neufeld MY，Kogan E，ChistikV，et a1.Comparison of the efects of vigabatrin，lamotrigine，and topiramate on quantitative EEGs in Patients with epilepsy.Clin Neuropharmaco1.1999，22：80～86.）

[8] 世界卫生组织.ICD-10《精神与行为障碍分类》临床描述与诊断要点〔M〕.北京：人民卫生出版社，1993.

[9] 冯应琨.临床脑电图学〔M〕.北京：人民卫生出版社，1980： 58-62.

[10] 梁英杰、王传跃。氯氮平致脑电图异常及癫痫发作的文献回顾。临床精神医学杂志。2006，16（2）：78-79。

[11] 刘萍.氯氮平治疗对精神分裂症脑电图的影响.四川精神卫生，2004，17（4）：238.

[12] 张丽，邵秀敏.奥氮平与氯氮平对脑电图影响的对照研究.菏泽医学专科学校学报.2009，21（2）：34-35.

[13] 沈渔邨.精神病学[M].第4版.北京：人民卫生出版社，2003.676.

[14] 刘秀琴.临床神经电生理学（脑电图学）[M].北京：人民军医出版社，2004.2～4.

[15] 陈彦方.相关精神障碍的治疗与护理（CCMD-3一R）[M].济南：山东科学技术出版社，2001.54～230.

[16] Kubera M.Budziszewska B ，Jaworskar Feil， et al.Effect of topiramate on the kainate-induced status epilepticus， lipid peroxidation and immunoreactivitv of rats. Pol J pharmacol， 2004， 56（ 5）：553-561.

[17] Leniger T ，Thone J，Wiemann M，Topiramate modulates PH of hippocampal CA3 neurons by combined effects on carbonic anhydrase and C1-/HCO3- exchmlge. Br ，J Pharmacol， 2004，142（ 5）：831- 842.