HERG钾通道与疾病

徐彪 王海波 郑大伟 连佳芳 秦葵

【摘 要】HERG是筛选人类海马的cDNA文库而分离得到的。hERG编码快速型延迟整流钾电流（Ikr）的α亚基，在人脑、心肌、肝脏和脾脏等多种组织中均有表达。越来越多的临床研究表明许多药物引起的心血管不良反应与抑制hERG钾通道有关。另外，hERG在一些肿瘤细胞中的高表达也提示hERG很可能在肿瘤的发生发展过程中起着重要的作用。

【关键词】HERG；心血管不良反应；肿瘤

HERG最初是由Warmke，Ganetzky通过用小鼠的ether-a-go-go同源染色体筛选人类海马的cDNA文库而分离得到的[1]。hERG属于eag基因家族，定位于人类7号染色体上 （7p35-36），全长55 kb，有16个外显子，大小不一。HERG编码的蛋白含有1159个氨基酸，氨基酸两端（N端和C端）均位于细胞内，N端与通道的失活关系密切。HERG通道由4个亚单位组成，每个亚单位具有6个α螺旋的跨膜结构（S1-S6）和1个孔区，其中S4携带7个正电荷，是通道的电压敏感区。

hERG在人脑、心肌、肝脏和脾脏等多种组织中均有表达，在心肌组织中表达最多。hERG编码快速型延迟整流钾电流（Ikr）是人类心肌细胞动作电位3相快速复极的主要电流。hERG基因突变导致hERG通道的激活、失活功能异常，形成各种疾病，如心律失常。长QT综合征（ long QT Syndrome，LQTS）最常见原因就是hERG基因突变，如hERG基因Y475C突变导致2型长QT综合征[2]。LQTS的特征是心室复极化延长，反复发作的晕厥（常在运动或情绪紧张时发作），伴有突发心源性猝死的危险性。心电图表现为QT间期延长（> 460ms），T波和U波异常。临床特点是发作性心律失常，产生尖端扭转性室速（torsade de pointes，Tdp），后者可转变为室颤，严重者可致心源性猝死[3]。一些hERG基因还可以增加IKr电流引起短QT综合征（SQTS）[4]。SQTS临床表现为动作电位时程缩短，体表心电图显示QT间期缩短，易诱发心脏猝死。在许多病理条件下，如充血性心力衰竭、心肌肥厚、心肌梗死和代谢异常，hERG/ IKr电流大小和通道动力学特性发生改变，容易引起心律失常。许多药物就是通过作用于hERG通道发挥抗心律失常作用，如白藜芦醇通过影响通道的开放和失活状态抑制 hERG钾电流，从而使得心肌细胞复极时间延长，改善快速型心律失常[5]。槐果碱通过影响通道的失活过程抑制hERG钾电流，从而使得心肌细胞复极时间延长，改善快速型心律失常[6]。另外，还有粉防己碱、葛根素、钩藤碱、黄连素、莲心碱等中药通过抑制hERG钾电流，延长复极来治疗室速和室颤。

近年来，临床广泛使用的各种抗心律失常药物和非心血管药物时产生与其疗效无关的心血管不良反应，严重者导致用药者突然死亡，引起药物研发人员、用药安全部门和临床医患人员的密切关注。研究发现许多药物（包括抗组胺药、抗生素、抗抑郁药、抗精神病药物、抗疟药、抗真菌药、抗高血压药以及抗癌药[7]）可导致获得性LQTS，诱发尖端扭转性室速（Tdp），引起猝死。例如如酮内酯类抗生素（红霉素、卡那霉素、加替沙星、左旋氧氟沙星及泰利霉素等）对细胞膜上hERG 通道产生的钾电流有阻断作用，导致QTc 间期延长，产生多形性室速、Tdp或室颤。当上述抗生素与Ia类或?类抗心律失常药、其他延长QTc 间期的药物，或有竞争性代谢通路的药物联合使用时， 恶性心律失常的危险性将增加。电活动紊乱或进展性心脏疾病也会增加室性心律失常的危险。抗精神病药通过阻滞心脏hERG钾通道，导致QT间期延长及室性心律失常。由于这种毒副作用的发现，一些药物（如特非那定、西沙必利、阿司咪唑、格帕沙星等）因此而撤出市场，还有一些研发中的创新药物在后期发现存在这种难以接受的心脏副作用而不得不终止开发[8]。目前，获得性长QT综合征已经成为美国 FDA终止某些药物上市的主要原因，是否阻滞心脏HERG钾通道电流已经成为多种药物应用于临床前的常规检验项目之一。

在肿瘤组织中，hERG基因有可能通过其过表达的电压依赖性钾离子通道，使肿瘤细胞的膜电位处于去极化状态，从而有助于肿瘤细胞的存活和增殖，并且与肿瘤细胞的侵蚀能力有关[9]。最近有研究表明，hERG在结肠癌、子宫内膜癌、神经胶质瘤以及白血病的肿瘤细胞中高表达[10]。这一发现提示hERG很可能在肿瘤的发生发展过程中起着重要的作用，为肿瘤治疗的研究提供了新的思路。有研究表明，盐酸小檗碱对肿瘤细胞的杀伤作用可能与 hERG钾通道的表达呈负相关，即hERG表达高，杀伤作用较弱，反之，杀伤作用较强。同时，盐酸小檗碱可影响肿瘤的侵袭和转移，这一作用可能与盐酸小檗碱阻断hERG钾电流相关。hERG钾通道可能是与肿瘤化疗相关的分子靶点[11]。

临床研究表明。许多药物引发的尖端扭转型室速和猝死与其对hERG钾通道的阻滞作用密切相关。因此，研究hERG钾通道在心脏毒性方面的作用对于新药开发和药物安全性评价具有重要意义。但是，个体对药物治疗反应的多样性和复杂性并非仅仅抑制hERG通道就能解释的，它与遗传、机体生理和病理的变化等多种因素有关。另外，hERG在一些肿瘤细胞中的高表达也提示hERG很可能在肿瘤的发生发展过程中起着重要的作用。由此可见，对于hERG钾通道结构和功能的深入研究，不仅具有重要的科学意义，并且具有重要的临床实用价值。

参考文献：

[1] Warmke JW，Ganetzky B。A family of potassium channel genes related to eag in D rosophila and mammals [J]。Proc Natl Acad Sci USA，1994，91 （8）：3438-3442。

[2] 王洪涛，李翠兰，胡大一等。HERG基因Y475C突变致2型长QT综合征的机制探讨[J]。中国心脏起搏与心电生理杂志，2007，21 （4） ：300-303。

[3] 周宇宏，杨宝峰，李宝馨。病理状态HERG/Ikr通道角色及重要干预的研究[J]。中国药理学通报，2007，23（10）：1264-1267。

[4] Brugada R，Hong K，Dumaine R，et al。Sudden death associated with short-QT syndrome linked to mutations in HERG[J]。Circulation，2004，109 （1）：30-35。

[5] 赵文晓，戚志平，白云龙等。白藜芦醇对HERG钾通道电生理功能的影响[J]。中国药理学通报，2007，23（7）：865-869。

[6] 戚志平，史珊珊，赵学玲等。槐果碱对 HERG钾通道电生理功能的影响[J]。药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2008，43 （1） ：44-49。

[7] De Ponti F，Poluzzi E，Montanaro N。QT interval prolongation by non-cardiac drugs：less- ons to be learned from recent experience[J]。Eur J Clin Pharmacol，2000，56 （1） ：1-18。

[8] 赵杰，郑建全。HERG编码的钾离子通道与新药评价[J]。军事医学科学院院刊，2005，29 （4）：386-389。

[9] Lastraioli E，Guasti L，Crociani O，et al。Herg1 gene and HERG1 protein are overexpressed in colorectal cancers and regulated cell invasion of tumor cells[J]。Cancer Res，2004，64 （2）：606-611。

[10] Crociani O，Guasti L，Balzi M，et al。Cell cycle-dependent expression of HERG1 and HERG1B isoforms in tumor cells[J]。J Biol Chem，2003，278 （5）：2947-2955。

[11] 陈淑珍，江敏，甄永苏。HERG钾通道表达与小檗碱的抗肿瘤作用的关系[J]。中国天然药物，2005，3 （1）：48-52。