清热解毒方对2型糖尿病患者血清炎症因子干预的临床研究

冯建华??张萌??王殿云??焦素杰

[摘要]目的 探讨清热解毒方对2型糖尿病（T2DM）患者血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、空腹血糖（FBG）及糖化血红蛋白（HbA1C）水平的干预作用。 方法 将134例T2DM患者随机分为试验组和对照组，试验组给予清热解毒合剂口服治疗，对照组采用盐酸二甲双胍口服治疗，两组疗程均为8周，治疗前后测定TNF-α、IL-6、FINS、HOMA-IR、FBG、HbA1C以及临床症状的变化。 结果 治疗后两组TNF-α、IL-6、FINS、HOMA-IR、FBG及HbA1C均明显下降，临床症状明显改善；其中试验组的TNF-α、IL-6降低较对照组更为显著（P<0.05），临床主要症状改善更为显著（P<0.05），两组患者FINS、HOMA-IR、FBG及HbA1C治疗前后比较，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01），组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 清热解毒方可能通过调控炎症因子的水平，改善IR，起到降低血糖的作用。

[关键词] 2型糖尿病；炎症因子；中医药疗法；清热解毒方

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）08-09-06

2型糖尿病（T2DM）的发病原因可归结为胰岛素抵抗（IR）和胰岛β细胞功能受损。研究证实：免疫因素或炎症反应是导致β细胞功能衰竭的重要原因，大量的免疫炎症介质参与了上述过程，说明T2DM与慢性低度炎症相关[1]。作者提出炎症因子属中医“内生之毒”的理论假说，以清热解毒为主的治法可降低炎症因子，起到改善IR，降低血糖的作用。为验证之一假说，进行了本临床研究探讨。

1 资料与方法

1.1 病例来源及筛选流程

2005年4月～2010年10月共收集T2DM 143例，以随机表的形式分为两组，即中药组89例，双胍组54例。两组共脱落9例，最后134例完成试验（中药组84例，双胍组50例）。

1.2 病例入选标准

1.2.1 糖尿病诊断标准 参照WHO糖尿病专家委员会提出的诊断标准（1999年）[2]，凡符合下述条件之一者即可诊断

为糖尿病：（1）糖尿病症状（即多饮、多食、多尿及不能解释的体重下降），加任意时间血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmo1/L或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2 h PG≥11.1 mmol/L。（2）无糖尿病症状，另一次FPG≥7.0 mmol/或另一次随机血糖≥11.1 mmol/L或OGTT 2 h PG≥11.1 mmol/L。

空腹指8～10 h内无任何热量的摄入；任意时间指1日内任何时间，无论上一次进餐时间及食物摄入量；OGTT采用75 g无水葡萄糖，溶于300 mL水中，5 min内饮用完，从饮第一口葡萄糖水开始计算至2 h测定静脉血浆葡萄糖。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[3]的有关内容，结合临床拟定为肺胃热盛、热毒内蕴证。标准如下：主证：口渴喜饮、消谷善饥、心烦燥热；次证：自汗、口舌生疮、牙龈肿痛、皮肤疮疡，溲黄便秘；舌脉：舌红苔黄、脉弦滑数。

1.2.3 中医症状体征评分标准（表1）

1.2.4 纳入标准 （1）凡符合上述糖尿病诊断标准和中医证候诊断标准者，年龄在20～60岁之间者，性别不限；（2）未接受降糖药和胰岛素治疗，或仅服用盐酸二甲双胍治疗而血糖仍控制不理想者；（3）无严重原发性疾病以及近期无严重感染者；（4）同意签订《知情同意书》者。

1.2.5 排除标准 （1）虽然血糖高于正常，但试验导入阶段通过饮食控制、增加活动量等，血糖检测下降至诊断值以下者；（2）妊娠或哺乳期妇女及可能对本药过敏者；（3）合并有其他严重原发性疾病者；（4）近1个月内有重度糖尿病酮症酸中毒等急性代谢紊乱以及合并感染者；（5）不愿合作者，指不能配合饮食控制或不能按规定用药而影响疗效判定者及精神病患者。

1.2.6 剔除标准 （1）不符合纳入标准者；（2）未按规定用药和复诊、复查者；（3）资料不全等影响疗效或安全性判定者。

1.3 一般资料

1.3.1 两组患者性别分布 中药组84例，男45例，女39例，男女之比为1∶0.87，双胍组50例，男27例，女23例，男女之比为1∶0.85，两组患者性别比较，经x2检验，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.3.2 两组患者年龄分布

两组患者年龄分布比较，经Ridit分析，P>0.05，平均年龄比较采用t检验，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表2。

1.3.3 两组患者体重（BMI）比较 BMI=体重（kg）/身高（m）2。两组患者BMI分布比较，采用Ridit分析，BMI比较采用t检验，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表3。

1.3.4 两组患者治疗前中医单项症状体征比较 经Ridit分析，两组患者中医单项症状体征比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表4。

1.3.5 两组患者治疗前中医症状体征积分比较 两组患者治疗前中医症候积分经t检验，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表5。

1.3.6 试验组与健康人群血清TNF-α、IL-6水平比较 本试验选择健康体检人员30例，作为对照，检测其血清TNF-α、IL-6水平，以观察与糖尿病组炎症因子水平的比较。30例健康人员男17例、女13例，年龄最小25岁、最大65岁，平均年龄（58.18±5.71）岁。结果糖尿病组（试验组）血清TNF-α、IL-6水平明显高于健康人员组，经Ridit分析，差异有统计学意义（P<0.01）。见表6。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法 （1）基础治疗。①按不同劳动强度及体型规定如下：轻体力劳动或超过标准体重者，主食控制在每日250～300 g；一般体力劳动者每日300～350 g；重体力劳动者每日350～450 g；主食以外所需热量酌情由副食补充。②运动：合理运动，包括日常休息、活动和工作。（2）药物治疗。①中药组：给服清热解毒合剂（黄连12 g、黄芩12 g、大黄6 g、金银花30 g、生地15 g、玄参15 g、西洋参6 g、麦冬20 g、丹参20 g）。规格：真空包装，150 mL/袋，由山东省中西医结合医院制剂室提供。用法：每次服150 mL，每日2次，8周为1个疗程。②双胍组：给服盐酸二甲双胍（格华止，中美上海施贵宝制药有限公司生产，H20023370，规格0.5 g/片）每次0.5 g，每日3次，疗程同中药组。

1.4.2 观测方法 （1）安全性观测。 ①一般体检项目检查：包括身高、体重、腰臀围等，治疗前后各检测1次。②血、尿、便常规检查，心、肝、肾功能，治疗前后各检测1次。③可能出现的不良反应（包括不良反应的表现、严重程度、处理方法等）。（2）疗效性观测。①治疗前后症状、体征、舌象、脉象的变化，并根据轻、中、重程度分别记作1，2，3分，治疗前后各记录1次。②HbA1C、FINS、TNF-α、IL-6，治疗前后各测1次；FPG，治疗前后及治疗期间每周各测1次。③HOMA-IR，治疗前后各测1次，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，因HOMA-IR为非正态分布，分析时取其自然对数，即：HOMA-IR=log FINS×FPG/22.5。

1.5 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[2]有关治疗糖尿病临床指导原则的内容拟定。

1.5.1 证候疗效判定标准 临床治愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥90%。显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%但<70%。无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。注：计算公式为[（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%。

1.5.2 综合疗效判定标准 显效：症状、体征明显改善，证候积分下降≥70%；实验室检测指标恢复正常，或较疗效前下降30%以上。有效：临床症状、体征均有好转，证候积分下降≥30%但<70%；实验室检测指标有一定改善，或较治疗前下降≥10%且<30%。无效：症状、体征均无明显改善，证候积分下降<30%；实验室检测指标无改善，或较治疗前下降<10%。

1.5.3 依从性评价 比较两种治疗方法的患者依从性：采用药物计数法，清数受试者剩余的处方药物量，借以测估受试者的依从性。用药依从性=受试者己用的药物量/受试者应用的药物总量×100%。

1.6 统计学方法

采用SPSS13.0软件进行分析，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用x2检验，临床等级资料比较采用秩和分析。数据计量资料以（）表示，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后症状体征的疗效比较

中药组患者治疗后症状体征有明显改善，显效率30.35%，有效率56.01%，总有效率86.36%；其中对口渴喜饮、心烦燥热、消谷善饥、自汗、口舌生疮、大便干结、舌红等症状的改善尤为明显，其有效率分别为87.72%、88.00%、84.62%、87.01%、90.90%、87.23%、85.71%，提示清热解毒方对T2DM肺胃热盛、热毒内蕴证的症状体征有明显的治疗作用。双胍组治疗后，对症状的改善为：显效率25.41%，有效率56.76%，总有效率82.16%。组间对比表明中药组对T2DM患者口渴喜饮、心烦燥热、自汗、消谷善饥、口舌生疮、大便干结、舌红等症状的改善作用明显优于双胍组，经统计学处理，有显著性差异（P<0.05）。见表 7。

2.2 两组患者治疗前后FPG、HbAlC比较

两组经治疗后空腹FPG和HbAlC均有明显下降，但组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表 8。

2.3 两组患者治疗前后FINS、HOMA-IR比较

清热解毒方可增加外周组织对胰岛素的敏感性，减轻T2DM胰岛素抵抗（P<0.05），与双胍组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表 9。

2.4 两组患者治疗前后血清TNF-α、IL-6的比较

清热解毒方可明显降低T2DM患者血清中TNF-α、IL-6的水平（P<0.05），与双胍组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表 10。

2.5 两组患者治疗后临床综合疗效比较

经综合评定，中药组总有效率为85.71%，双胍组总有效率为82.00%，经Ridit分析两组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表 11。

2.6 安全性分析

结果显示，两组患者治疗前后血常规及肝、肾功能监测指标经t检验（P>0.05），说明清热解毒方对人体无毒副作用。见表12。

2.7 依从性评价

两组依从性经统计学处理，差异有统计学意义（P<0.05），中药组不如双胍组依从性好，可能与药物剂型有关。见表13。

3 讨论

糖尿病是一种严重威胁人类健康的疾病，其发病率随着人们生活水平的提高、人口的老龄化和生活方式的转变而迅速增加。糖尿病不仅发病率高，而且其并发症多，可以引起全身多器官的慢性并发症，致死、致残率颇高。已经成为继肿瘤、心脑血管疾病之后的第三大健康杀手。

3.1 炎症因子与2型糖尿病的关系

一直以来，胰岛素分泌相对或绝对不足被认为是T2DM的发病原因。但近年来的研究认为，T2DM可能是由细胞因子介导的炎症反应，炎症反应在T2DM的发病机制中起推波助澜的作用。这种观点被称之为“炎症学说”。在2005年的美国糖尿病会议上，炎症学说得到了国内外学者的广泛认可，“炎症因子与T2DM”的关系已成为现代医学的研究热点。

越来越多的研究显示，肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、瘦素及C反应蛋白（CRP）等炎性因子都与糖尿病及其并发症的发生有密切的关系。一项有27 548人参加的前瞻性研究发现IL-6升高同时伴有白介素-1（IL-1）β升高的人更易发展为2型糖尿病[4-6]。刘红斌等[7]发现T2DM及糖尿病足患者血清TNF-α与胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈正相关，提示TNF-α参与了糖尿病足的形成与发展。邱毅等[8]研究T2DM大血管病变与CRP、TNF-α、IL-6、IL-l8的关系，发现糖尿病大血管病变组空腹血糖、HbAlC、CRP、TNF-α、IL-6、IL-18水平高于糖尿病无大血管病变组，提示血中CRP、TNF-α、IL-6、IL-18可能与糖尿病大血管并发症发生发展有关。

总之，越来越多的现代研究表明炎症反应参与了糖尿病及其并发症的发生。干预炎症过程、抑制慢性亚临床炎症已经成为治疗T2DM新的方向。炎症学说提出后，许多具有抗炎改善胰岛素的抵抗的西药走进了大家的视野。

人们应用阿司匹林治疗风湿性关节炎的过程中发现其同时具降低血糖的作用，其作用机制可能与阿司匹林通过非环氧化酶途径抑制炎症通路有关。他汀类药物除降脂作用外，还具有独立的抗炎作用，包括抑制NF-κB的活性，降低IL-6、CRP、TNF-α等炎症因子的表达。Hilgendorff等[9]研究发现，他汀类通过抑制NF-κB/IκB信号通路的激活，抑制一系列炎症因子的合成，进而抑制炎症反应的发生。盐酸二甲双胍是口服降糖药中唯一能降低糖尿病大血管并发症的药物。其作用机制可能与其降低糖尿病患者体内的CRP的水平，改善血管内皮功能从而延缓动脉粥样硬化的进程有关。大量的临床研究证实，盐酸二甲双胍能够通过抑制核因子活性来降低体内CRP等炎症因子的水平[10-11]。噻唑烷二酮类通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）来抑制NF-kB信号通路来减轻炎症反应[12]，还可改善血脂谱、提高纤溶系统活性、改善血管内皮功能。

3.2 炎症因子与中医“毒”的关系

炎症因子一方面可以引起日和糖耐量低减，导致热毒在体内的堆积，而热毒的堆积又加重了炎症反应；另一方面炎症因子又可以通过加快氧化应激过程，产生过量氧自由基和NO引起胰岛β细胞损伤，加速糖尿病及其并发症的发生。这与祖国医学的“毒”颇为相似。在中医学中“毒”主要指病因及继发的病理产物、气味偏盛之药性或毒药、或丹毒、瘟毒、痈疽等部分病症[13]。热毒内蕴既可以煎熬津液，炼液为痰，至痰瘀交阻，又可销铄五脏之阴，阴虚火旺，终至痰浊、瘀血、热毒交互为患，缠绵难愈，变证丛生。

从发病原因来看，大多数糖尿病患者都有肥胖，高脂血症等易感因素。其平素多有嗜食肥甘、醇酒厚味、辛辣炙煿等不良饮食的习惯，致脾胃运化失职，水谷精微不归正化，停聚体内，反聚为湿、为痰，形成痰湿内聚，郁久化热，消谷耗液，发为消渴；或郁怒伤肝，肝气郁结，或劳心竭虑，营谋强思，致郁久化火，火热内燔，消灼肺胃津液发为消渴；或房事不节，劳欲过度，耗损肾精，虚火内生，火因水竭而益烈，水因火竭而益干，终至肾虚肺燥胃热俱现，发为消渴。热毒灼伤肺津，则面赤烘热、多汗、口燥咽干、口渴喜饮；热伤脾胃则消谷善饥、牙龈肿痛、皮肤疮疡，溲黄便干，舌红苔黄、脉弦而有力；热毒下耗肾水，致肾阴不足，虚火内扰，则口干咽燥，腰膝酸软，舌红苔少，脉细数等。

消渴既成，生理病理产物积而成毒。毒邪留积体内而损害脏腑，导致脏腑亏虚，脏腑亏虚，运化代谢不及，生理病理产物日益堆积，内毒更盛。热毒进一步损伤体内正气，导致变证丛生。灼伤肺津，肺失滋养，日久可并发肺痨；肾阴亏损，肝失濡养，肝肾精血不能上乘耳目，则可并发白内障，雀目、耳聋；燥热内结，营阴被灼，脉络瘀阻，蕴毒成脓，则发为疮疖痈疽。

3.3 “内生之毒”与糖“毒”、脂“毒”的关系

内生之毒是由内、外之邪伤人，导致脏腑功能受损，气血津液运行不畅，机体的生理病理产物代谢障碍，留积体内，日久化热，积热成毒。或为饮食不节，过食肥甘、脾胃受损，运化失常，痰湿壅结，胃肠积热为毒；或为情志刺激，肝气郁结，气滞血瘀化热成毒；或为消渴既成生理病理产物积而成毒。而毒邪伤人“其性烈善变”，损伤人体的气血津液，两者相合则因毒借火势，“热挟毒性”多直伤脏腑致变证丛生。这与现代医学中“糖毒性”和“脂毒性”有着极为密切的联系。

脂毒性是指血循环中游离脂肪酸（FFA）浓度过高以及脂肪组织分泌的各种脂肪素含量增高所引起的致糖尿病作用。现代研究认为，脂肪细胞是一种新型的内分泌细胞，在人体的新陈代谢中起着非常重要的作用。在饥饿没有足够的热量供应时，机体就会通过脂肪动员释放出游离脂肪酸（FFA）来供能。当摄入的热量过多时，所产生的过多的不能被充分利用的FFA，就会进入肝脏、胰岛β细胞及体内的其他组织细胞中，干扰细胞的正常功能，从而产生胰岛素抵抗[14]。FFA还可在多个方面影响糖的代谢，引起细胞对葡萄糖的摄取、转运、磷酸化、糖原合成、氧化等方面的缺陷并抑制胰岛素介导的糖原合成，减少胰岛素介导的葡萄糖摄取[15]。向薇等[16]研究发现脂毒性可以促进胰岛β细胞凋亡增加，加速胰岛β细胞功能受损，并最终导致T2DM的发生。

糖毒性是指体内的葡萄糖浓度持续升高，从而对机体的组织、器官造成损伤的过程。现代研究认为持续的高血糖除可造成β细胞凋亡，损害胰岛β细胞的功能外，还可通过影响细胞中NF-κB信号通路，引起胰岛细胞功能的紊乱[17]。陈莹晖等[18]通过研究发现高血糖可以促进胰岛细胞的凋亡，在高血糖的作用下活性氧物质（ROS）代谢产物丙二醛（MDA）增多，通过激活细胞中的解偶联蛋白2（UCP2）的方式引起胰岛细胞胰岛素分泌功能受损，认为这是糖毒性对胰岛β细胞损害的一个重要环节。

糖毒、脂毒易阻滞气机，气机运行不畅，则血滞为瘀，气郁日久，郁而化热，积而成毒，渐致热毒互结，导致胰岛β细胞损伤，阻于经络，滞于脏腑，则变证丛生。

3.4 治法及方药分析

炎症因子属于祖国学的“内生之毒”。热毒蕴结，气阴耗伤贯穿病程的始终；热毒当予清解，阴伤当予滋养。基于以上理论拟定清热解毒方以治疗，方中黄连清热、泻火、解毒为君；黄芩清热、泻火、解毒，善清上焦及肺经之实热；大黄攻积滞、清热泻火兼能凉血祛瘀解毒，可使腑气通降，荡涤热毒积滞；金银花清热解毒、凉血，三药合为臣，共奏清热解毒之功；玄参、生地、西洋参、麦冬清热凉血、养阴生津，且能防君、臣药苦寒伤阴之弊，共为佐药；丹参凉血活血用为使。诸药配伍，共奏清热解毒、养阴生津之功。

本研究发现，T2DM患者服用清热解毒方可以明显降低体内的TNF-α及IL-6的水平，改善IR，减轻炎症反应所导致的胰岛β细胞损伤，及时有效的纠正糖尿病患者体内的糖代谢紊乱，从而延缓糖尿病及其并发症的发生和发展，证实清热解毒为主的中医治疗方法是一条重要的途径。

本研究针对现代医学糖尿病炎症发病学说的理论，提出了炎症反应为中医学“内生之毒”的理论假说。毒邪内聚，热毒伤阴，是消渴病及各种变证发生的基本病机；治疗宜清热解毒为主、佐以养阴生津。通过实验研究发现，T2DM模型大鼠存在炎症反应，瘦素抵抗及NF-κB/IκB炎症通路的过度激活。清热解毒方可以降低大鼠体内的炎症因子水平并抑制NF-κB/IκB炎症通路，缓解瘦素抵抗[19]。本试验研究发现，134例证属肺胃热盛、热毒内蕴的T2DM患者血清TNF-α及IL-6水平明显高于正常人，经过清热解毒方干预后患者的症状、体征明显改善，血清TNF-α、IL-6明显降低，IR程度亦得到显著改善。本研究证明了清热解毒方的临床有效性和安全性，验证了“内生之毒”的理论假说。

本研究证实，清热解毒方显著改善T2DM证属肺胃热盛、热毒内蕴证患者实验室指标和临床症候，且无毒副作用，为T2DM的治疗开辟了新的思路和方法。

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（收稿日期：2013-03-07）