精子基因组揭示的生命奥秘

王晓冰

正常男性一次排精量为1～5毫升，每毫升里含有生命种子——精子2000万～6000万个，所以世界卫生组织把一次排精的正常精子应超过2000万/毫升视为正常男性的一个重要标准。

但是，现在男性的精子数量和质量都在下降，精子的基因也会发生缺陷，这一切是如何发生的呢？精子基因组测序和其他一些新的研究揭开了精子的一些奥秘。

91个精子基因组的故事

今天，研究人员广泛认为，精子基因组蕴藏着精子所有奥秘，因此，对精子的全基因组测序正成为一个重要的研究课题。

2012年7月美国斯坦福大学的史蒂芬·夸克等人公布了他们对一名40岁美国男子的91个精子全基因组测序的结果。虽然这名男子的精子是正常的，但是在比较了这名男性的精子基因组序列后，研究人员还是发现了精子的基因组中有一些地方发生了重组，并且在这名男子的每个精子的基因组中鉴定出25～36个新的单核苷酸（基因）突变。不过，令人惊奇的是，这些基因突变在这名男性的二倍体细胞基因组中并不存在。

单倍体、二倍体或多倍体是指细胞中有几套染色体。单倍体就是细胞内只有一套染色体；二倍体则是有两套染色体，多倍体则是有三套或者更多套染色体。由于人的细胞染色体数目是23个，所以单倍体就指有23条染色体，二倍体就是有23对染色体。

由于鉴定出了精子中基因突变，也意味着每名男性的精子都会有一些随机突变，这种突变既是遗传变异的一种方式，又决定了精子是否强壮和是否有竞争力，以及男性是否有生育

力。如果一些随机突变是在基因组特定位点发生的，那么这些突变就可能产生几种有害后果，其一是这些精子无法获得卵子的青睐，因而难以孕育生命；其二，即便这些有突变的精子能与卵子结合，它们孕育的后代也会是畸形或产生遗传疾病，对新生命未来的成长带来不利，可能影响智商。

精子的基因突变又是由精子的生成和变化特性决定的。在男性睾丸的生精管内生成的最初的生命种子是精原细胞，也是一种二倍体细胞，即有23对染色体，所以精原细胞的染色体数目与一般的体细胞染色体一样同为23对。此后，精原细胞经过发育形成初级精母细胞，初级精母细胞经过第一次减数分裂形成次级精母细胞，次级精母细胞经过第二次减数分裂形成精细胞。精细胞经过变形最终形成精子。所以，精子中的染色体都是单倍体。

初级精母细胞在减数分裂中只分配23条染色体到精子细胞中（女性是卵母细胞只分配23条染色体到卵子中），在这个过程产生基因组（染色体）的重组，因而可能造成基因在重组时跳跃、变序，从而产生突变。而且，由于每个精子经历多次重组，就使得精子可能有更多的突变。这种情况也随机决定了精子是否正常，是否强壮和具有竞争力。

此后，单倍体的精子要与卵子结合后产生受精卵才会发育成新生命，而新生命中的细胞才会再次拥有全套二倍体染色体。

99个精子基因组的启示

当然，现在研究人员还不能详细解释精母细胞在减数分裂时会发生哪些随机突变以及突变是怎样发生的，但是另一项对一名亚洲男性99个精子全基因组的测序和分析让人们获得了更多关于精子的信息，其中就包括精子的基因突变是如何产生的一些线索。

中国北京大学的李瑞强研究小组和美国哈佛大学的谢晓亮研究小组等合作，对一名亚洲男性的99个精子进行了单细胞全基因组DNA扩增，并且利用一种二代测序技术——高通量测序技术对每个精子分别进行了一倍深度的测序，发现初级精母细胞减数分裂时发生的基因片段交叉重组的重组率和重组发生的位置是造成精子基因突变的重要原因。

对这名亚洲男子99个精子进行的基因组测序是迄今定位精度最高的精子的全基因组测序。初级精母细胞在第一次减数分裂过程中染色体会复制一次，复制后的每个染色体都含有两条姐妹染色单体，并且并列在一起，由同一个着丝点连接，然后联会，形成四分体，在四分体时期进行基因交叉互换，并减数分裂，形成两个新细胞。然后两个新细胞再减数分裂一次，形成4个新细胞（见图）。

减数分裂示意图：

研究人员发现，精子基因的重组率在整个基因组中并非均匀分布，而是散布在一些狭小的区域内。同时，不同物种的精子和相同物种的不同个体，如不同的男性之间，初级精母细胞在减数分裂时期的基因重组都可能存在明显的差别，这个期间同源染色体之间发生的片段交叉重组是分离男性遗传物质的关键时刻，也是产生基因组多态性的重要时候。

对单个精子的全基因组测序分析后发现，平均每个精子中基因的重组交叉个数约为26.6个 。而且，精子的基因重组率的分布在百万碱

基尺度范围内与群体的重组率分布基本上是一致的，并且在个人水平上基因的重组率也有降低的趋势。换句话说，一个种族内的任何男性的基因重组率基本上代表这个种族或群体男性的基因重组率，因此，研究人员认为，这表明在精子生成过程中的基因重组现象是由分子机制决定的，而非自然选择的结果。

此外，对这名亚洲男性99个精子的全基因组测序也发现，约5%的精子是有缺陷的，表现为精子的染色体为非整倍体。例如，一些染色体（如21号染色体）出现三倍体，这种精子尽管也有竞争力并让卵子受精，但是会造成后代先天性出生缺陷。

根据精子全基因组的测序，将来可能会改进人类的生育。例如，对于无生育能力或生育能力差的男子，可以通过精子全基因组的测序挑选到质量好的精子进行人工妊娠。

精子数量和质量的降低

如果说男性精母细胞减数分裂造成的基因重组过程可以造成一些精子的质量问题，那么精子的数量和其他质量问题，如精子活动能力低下、死精等也是影响精子竞争力和男性生育能力的重要因素。

全球男性精子数量和质量下降的说法早在20世纪90年代就提出了。然而，中国男性精子数量和质量下降的程度更令人惊心。几年前国家人口和计划生育委员会科学技术研究所公布的一项数据表明，与60年前中国男性相比，现在的中国男性每毫升精液的精子密度已经由1.31亿个下降到0.5亿个，减少了62%。

按照1980年世界卫生组织精液分析标准规定，正常男性的精子密度应该为6000万/毫升。但是，今天，中国一些地区正常男性的精子密度已经降到2000万/毫升。这也意味着，在约30年的时间内，中国一些地区男性的精子密度（数量）减少了3倍。

当然，精子数量和质量下降并非仅是中国男性，全世界男子的精子数量和质量也在下降。1992年，丹麦哥本哈根大学的卡尔森等人对1938年～1990年期间61篇科学研究报告进行了分析研究，结果显示，全球大多数国家男子的平均精子浓度水平从1938年～1990年大约由1.13亿/毫升下降到0.66亿/毫升。然而，这个结论引发了广泛争议。

对卡尔森等人研究结果首先进行验证的是美国的奥杰研究小组。他们在1995年2月的《新英格兰医学杂志》发表了对美国明尼苏达、纽约与洛杉矶三个地区的1351名健康男性的精子检测结果，结果显示男性的精子数并未明显减少，1973年这三个地区男性精子数量是89 ×106/毫升，而1992年是60×106/毫升。只不过，这些地区男性的精子数量有区域性差异，居住在纽约的人精子数量最多，明尼苏达人次之，最低为洛杉矶人。

此后，美国哥伦比亚大学医学科学院的莎娜·H·丝婉研究组于1997年重新对卡尔森等人1992年发表的精子数据进行了分析，通过采用不同的统计技术和修正系数，认为奥杰研究小组的结论是符合实际的，无论在美国还是在欧洲，男性的精子平均数确实在下降。

不过，更重要的研究结果是丝婉等人于2003年发表的《有生殖能力美国男子精子质量的区域性差别》。研究人员从1999年～2001年期间采集了密苏里州哥伦比亚地区、纽约、明尼苏达州的明尼阿波利斯和加利福尼亚州的洛杉矶四个地区的512名孕妇的丈夫精液进行研究分析，而且91%的男性提供了两份精液样本。结果发现，密苏里州哥伦比亚地区男子精液中的精子数量最低，为58.7× 106/毫升，而纽约、明尼苏达的明尼阿波利斯和加利福尼亚的洛杉矶男性的精子数量分别为，102.9，98.6和80.8×106/毫升，这四个地区男性精子数的中位数分别为，53.5、88.5、81.8和64.8×106/毫升。

这证明，美国男子精液中的精子数量的确有地区差异，而且这种差异是由环境污染，主要是使用杀虫剂和除草剂等化学物质造成的。由于密苏里州的哥伦比亚地区较多接触农药，该地区男性的精子数量不仅减少，而且质量，如活动精子数也低于其他三个地区。

欧洲男性精子数量和质量也有变化，典型

的要数法国人。法国公共卫生监控研究所的乔尔·莫尔等人刚刚完成的一项对法国男子长达17年的精子研究结果显示，法国男性的精子数量也在逐年下降，但质量未必在下降。

研究人员汇集了法国126个主要的辅助生殖技术（ART）中心数据库的资料，对其中26600名男性的精子数量和质量进行了分析，这也是迄今为止世界上对人类精子进行的一项最大规模的研究，尽管其中的结果并不能准确推测其他国家男性精子的情况，但是对于了解当前男性的精子数量和质量具有很大意义。

在长达17年的时间里，法国男性的精子数量几乎以每年1.9%的比例在降低，总体降低了32.2%。研究人员计算了平均年龄为35岁的男性精子数量，发现1989年时法国男性精子密度为7360万/毫升，但是到2005年时降低到了4990万/毫升。

但是，法国男性精子数量的减少并没有出现不育率的增加，原因在于，尽管法国男性每次排精时精子数量有减少，但精子的质量却有所上升，主要表现在有活动能力的精子比例略有上升。在1989年～2005年间，法国男性活动精子的比例从原先的49.5%上升到53.6%。莫尔表示，世界各国男性的精子数量和质量都在下降，但法国男性的精子数量减少后有活动能力精子的比例反而上升，表明精子质量在某些方面有提高，这一现象需要今后更深入的研究来阐明。

无论是法国还是中国的研究人员都把几十年来男性精子数量和质量下降的原因归结为环境因素和生活方式，如环境污染（环境雌激素、有机杀虫剂和除草剂等的广泛使用）、抽烟、酗酒、高热、饮食不当、使用药物（抗风湿药、抗高血压药、激素类药等）、电子辐射、久坐和精神压力大等。

上述精子基因组测序发现，人的一些精子基因组会在重组时发生缺陷，尽管研究人员认为这是分子机制造成的，但是，环境污染和生活方式等因素也不可避免地会对精子的基因产生不利影响，从而让精子的基因在重组时发生突变。所以，莫尔认为，人类配子（精子或卵子）质量的损伤，可以认为是环境压力的结果之一，这种压力也包括内分泌的紊乱等。当然，这种推测还需要严谨的科学研究来证实。

不过，目前精子的全基因组测序和对精子数量与质量的历史性对比研究得出的一些结果已经在提示人们，珍惜生命的种子，否则不仅会影响后代的质量，也会影响人类的繁衍。

【责任编辑】张田勘