来氟米特治疗难治性原发性肾病综合征

赵海霞，李艳宾

难治性肾病综合征（refractory nephritic syndrome，RNS）为临床上较为常见的肾病之一，肾病综合征为自身免疫性疾病，免疫抑制及抗炎是治疗肾病综合征的基本策略，RNS约占全部肾综病例的40%[1]；来氟米特（Leflunomide，LEF）是具有抗增殖活性的免疫抑制剂，作为治疗类风湿关节炎的慢作用药物已经得到普遍应用和认可，随着对LEF认识的不断深入和临床经验的不断积累，近年来LEF已越来越多地被尝试应用于肾小球疾病的治疗[2]。本研究尝试以新型免疫抑制剂LEF治疗RNS的治疗以期为患者提供新的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择笔者所在医院2007￣01—2011￣12住院及门诊难患者46例。男28例，女18例。年龄18～79岁，平均38.5岁。所有患者诊断参照文献[3]诊断标准确诊，并接受8～12周的皮质激素正规治疗。其中皮质激素治疗停药后2周内复发3次以上者26例，经皮质激素足量治疗12周无效者20例。入选患者中39例行肾活检检查，其中微小病变（MCN）7例，系膜增殖性肾小球肾炎（MsPGN）14例，膜性肾病（MN）7例，膜增殖性肾小球肾炎（MPGN）4例，局灶节段硬化型（FSGS）7例。

1.2 治疗方法 所有患者均经一般治疗，包括饮食治疗、降压、降胆固醇、激素、抗血小板凝聚及利尿治疗，LEF（商品名：爱若华，购苏州长征欣凯制药公司生产，国药准字H20000550）前3 d为50 mg/d，3 d后改为20 mg/d，维持治疗6～12个月，同时给予小剂量泼尼松0.5 mg/kg·d晨顿服，并监测血生化指标[4]。

1.3 观察指标 治疗前查血、尿常规、24 h尿蛋白定量、血浆蛋白、肝、肾功能、血糖、血脂。治疗开始后每月查1次上述指标。如有异常情况，临时急查血、尿常规及肝、肾功能。治疗期间注意药物的不良反应并每天测血压，记尿量。

1.4 生化检测方法 清晨采集患者空腹静脉血，分离血清后进行测定;仪器采用贝可曼 C-800自动生化分析仪（美国产）；尿素氮、肌酐、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、谷氨酰转肽酶、总胆红素、总蛋白和白蛋白的试剂盒为贝可曼公司产原装试剂盒，严格按照说明书操作。

1.5 疗效判断标准 治疗6个月后进行评定。完全缓解：临床症状消失，24 h尿蛋白定量＜0.3 g，尿蛋白定性阴性，血浆白蛋白（ALB）＞30 g/L，肝肾功能正常；显著缓解：临床症状消失，24 h尿蛋白定量＜1.5 g，血浆白蛋白≥30 g/L；部分缓解：临床症状消失，24 h尿蛋白定量较前下降50%以上，但仍＞1.5 g，ALB较前升高，但仍＜30 g/L，肾功能稳定；无效：临床症状未改善，24 h尿蛋白定量下降未达到治疗前的1/2，肾功能恶化。

2 结 果

46例接受来氟米特疗后，6个月内完全缓解为27例；显著缓解者4例，部分缓解者7例，无效者9例。总有效率为84.7%。其中MCD完全缓解率71.5%，MsPGN完全缓解率64.2%，MN完全缓解率为50%，FSGS完全缓解率42.9%，MPGN完全缓解率为50%。见表1。

所有患者接受来氟米特治疗后，1、3、6个月血生化及尿蛋白变化：24 h尿蛋白显著下降，血浆白蛋白升高。治疗1、6个月后24 h尿蛋白定量与血浆白蛋白水平与治疗前比较有显著性差异（P＜0.05），而肝功能及肾功能（BUN、CR）变化无显著性差异（P＞0.05）。

疗程中2例一过性谷丙转氨酶升高，经过保肝治疗10 d好转，2例有胃肠不适，腹泻，1例发生带状疱疹，4例细菌感染（肺部感染）。

3 讨 论

RNS是由于肾病综合征患者对激素产生依赖或抵抗，导致大剂量激素治疗效果差，病情反复发作，最终发展为肾衰竭[5]。来氟米特作为一种新型免疫抑制剂已广泛应用于治疗类风湿性关节炎、器官移植、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎等自身免疫性疾病并取得很好疗效[6-8]。其主要作用机制：来氟米特在体内转化为其代谢产物A771726，抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而阻断嘧啶从头合成途径，使增生活跃的T、B淋巴细胞受到抑制，减少抗体的产生和分泌;通过抑制酪氨酸激酶的活性，抑制淋巴细胞增殖，抑制核因子κβ（NF-κβ）的活化，阻断炎症因子表达[9]；抑制辅助性T细胞（Th）效应细胞的活化，调节Th 1淋巴细胞向Th 2淋巴细胞的分化。本组结果显示：治疗1、6个月后患者24h尿蛋白定量与血浆白蛋白有显著改善，而肝功能及肾功能（BUN、Cr）无显著变化（P＞0.05）。此外，在本组治疗过程中观察，来氟米特对难治性肾病综合征的疗效与病理类型有关系，但因各病理类型病例数较少，且有部分未行肾穿刺，致疗效无统计学差异。

表1 46例RNS患者治疗6个月疗效

表2 来氟米特治疗前及治疗后1、3、6个月血生化及尿蛋白水平（±s）

表2 来氟米特治疗前及治疗后1、3、6个月血生化及尿蛋白水平（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05，▲P＞0.05

时间 24 h尿蛋白定量（g） 血浆白蛋白（g/L） 肌酐（μmol/L） 尿素氮（mmOl/L） 谷丙转氨酶（U/L）治疗前 6.17±3.25 17±5.52 90±7.2 7.9±2.1 33±3.56治疗1个月 3.36±1.89＊ 24±3.27＊ 95±6.7▲ 8.0±1.7▲ 37±2.1▲治疗3个月 2.2±1.62＊ 28±4.15＊ 96±5.1▲ 8.3±2.3▲ 31±4.58▲治疗6个月 0.83±0.55＊ 30±3.18＊ 97±4.3▲ 8.1±2.2▲ 35±2.75▲

[1]Chen SY，Wu CY，Tsai IJ，et al.Treatment course of steroiddependent nephrotic syndrome:emphasized on treatment effect[J].Nephrology(Carlton)，2010，15(3):336-339.

[2]Wang HY，Cui TG，Hou FF，et al.Induction treatment of proliferative lupus nephritis with leflunomide combined with prednisone：a prospective multicentre observational study[J].Lupus，2008，17（7）：638-644.

[3]王海燕.肾脏病学[M].第3版.北京：人民卫生出版社，2008.1182－1185.

[4]沈良兰，黄华星，沈 燕，等.来氟米特治疗难治性肾病综合征的疗效观察[J].中国中西医结合肾病杂志，2009，12(10)：862.

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[6]Strangfeld A，Hierse F，Kekow J，et al.Comparative effectiveness oftumour necrosis factor：a inhibitors in combination with eithermethotrexate or leflunomide[J].Ann Rheum Dis，2009，68(12)：1856-1862.

[7]Leca Nicolae.Leflunomide use in renal transplantation[J].Current Opinion in Organ Transplantation，2009，14(4):370-374.

[8]Wang HY，Cui TG，Hou FF，et al.Induction treatment of proliferativelupus nephritis with leflunomide combined with prednisone:aprospective multi-centre observational study[J].Lupus，2008，17(7):638-644.

[9]周 静.来氟米特在肾脏疾病中的应用进展[J].南昌大学学报（医学版）,2012，52(2)：285.