成人部分性癫痫患者睡眠结构与听觉事件相关电位的特征及关系研究

李晓裔，邵西仓，吴 云，刘 姝，李 想，李玉琢

随着人们对癫痫的认识进一步加深，对癫痫患者的治疗目的已经转到了注重患者的生活质量上，因此癫痫患者的睡眠障碍及认知问题已逐渐受到关注，因为睡眠障碍可以影响患者的生活质量，睡眠障碍引起的认知受损又加重对生活质量的影响。成人部分性癫痫患者的睡眠障碍也开始受到重视，本文对初诊断的成人部分性癫痫患者的睡眠结构进行分析，结合神经电生理的听觉事件相关电位(auditory event-related potentials，AERPS)，从临床上观察睡眠结构异常与认知功能的关系，指导临床上在对癫痫患者控制癫痫发作的同时也要注重睡眠障碍的治疗。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取我科2010年7月—2013年1月的成人部分性癫痫患者(癫痫组)。纳入标准：(1)符合1989年国际抗癫痫联盟关于癫痫和癫痫综合征的标准[1]，发作表现为部分性发作的特征、脑电图证实为部分性癫痫发作，包括简单部分性发作和复杂部分性发作，无继发全面性发作，诊断依据为记录的病史，并经视频脑电图证实；(2)均为初诊病例，从未经抗癫痫药物治疗，检查前2周未用过影响睡眠的药物；(3)记录前72 h及记录当晚没有癫痫发作；(4)每3个月发作次数≥1次；(5)识字，愿意合作，能完整准确回答问卷；(6)神经系统查体无阳性体征；(7)颅脑MRI检查排除颅内器质性病变；(8)无其他疾病引起睡眠障碍，加多导电极记录除外合并睡眠呼吸暂停者；(9)无神经系统疾病或精神疾病者；(10)为减小年龄对睡眠的影响，年龄选择为18～40岁。共纳入患者45例，其中男24例，女21例；平均年龄(30±5)岁；病程6～28个月，平均(13±7)个月；每个月发作次数<3次者31例，每个月发作次数≥3次者14例。对照组40例为健康体检者，来源于我院健康体检中心，其中男22例，女18例；年龄为18～40岁，平均年龄(31±5)岁。两组在年龄、性别上均衡，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 夜间睡眠脑电图监测 在相同环境下进行监测，为避免首夜效应，受试者在检测前一天晚上到检查室适应环境，用nicolet视频脑电图仪连续监测睡眠脑电图。监测时间从晚上11点至次日早上7点，脑电电极按国际10/20系统放置头皮银盘电极19导联，同时安放左右2个眼电极记录眼动。滤波为30 Hz，时间常数0.3 s，增益7 mm/50 μV，走纸速度3 cm/s，均采用单极导联法描记。均为自然睡眠，睡眠参数分析包括：总记录时间，总睡眠时间，睡眠效率，睡眠潜伏期，快速眼动睡眠(REM)潜伏期，非快速眼动睡眠(NREM)1期、2期、3+4期及REM睡眠期、清醒期各占总睡眠时间的百分比，觉醒次数。

1.2.2 AERPS检测 受试者在完成睡眠脑电图监测的次日进行，采用牛津synergy型诱发电位仪，受试者取卧位,保持清醒、安静、闭目、放松、注意力集中。头皮电极位置参照国际脑电的ELEUD8210/20系统,记录电极置于Cz,参考电极置于右侧乳突,FPz接地。电极与皮肤阻抗<5 kΩ,刺激方式为“听觉靶/非靶刺激”序列(oddball),非靶刺激频率为1 kHz，靶刺激频率为2 kHz，靶刺激随机分布于非靶刺激中，靶刺激出现概率占刺激总数的20%。刺激强度为110 dB，滤波带宽1～50 Hz。靶刺激叠加30次终止，每次重复2次。AERPS测量包括N100、P200、N200和P300成分，分析波幅及潜伏期。

2 结果

2.1 两组睡眠参数比较 两组在总睡眠时间，睡眠效率，NREM 1期、2 期、3+4期、清醒期占总睡眠时间的百分比上差异均有统计学意义(P<0.05)，而在总记录时间、睡眠潜伏期、REM 潜伏期、REM期占总睡眠时间的百分比及觉醒次数上差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 两组AERPS各波潜伏期及波幅比较 两组在P300潜伏期上差异有统计学意义(P<0.05)，而在P300波幅，N100、P200和N200波幅及潜伏期上差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表1 两组睡眠参数比较

注：REM=快速眼动睡眠，NREM=非快速眼动睡眠

表2 两组AERPS各波潜伏期和波幅比较

注：AERPS=听觉事件相关电位

2.3 睡眠参数与AERPS的相关性 癫痫组P300潜伏期与睡眠效率、NREM慢波睡眠期(3+4期)占总睡眠时间的百分比均呈负相关(r值分别为-0.43、-0.48，P<0.05)，与记录的其余睡眠参数无明显相关关系。

3 讨论

由于睡眠障碍影响癫痫患者的生活质量，近年来癫痫患者的睡眠障碍已逐渐受到关注，本研究通过分析成人部分性癫痫患者的夜间睡眠脑电图和AERPS，从临床上分析成人部分性癫痫患者的睡眠结构异常和认知功能受损特点，具有一定的客观性。

癫痫患者的睡眠结构异常表现是多方面的，我们的夜间睡眠脑电图参数分析发现，成人部分性癫痫患者的睡眠潜伏期与对照组比较无差异，没有明显的入睡困难。REM 潜伏期和觉醒次数与健康人群比较均无明显差异，其变化特点是总睡眠时间减少、睡眠效率下降、NREM 1、2 期增加、NREM慢波睡眠期(3+4期)减少、清醒期时间增加。患者的总体睡眠时间缩短、清醒期时间增加、睡眠效率下降，导致夜间睡眠不足。NREM 1、2 期增加、NREM慢波睡眠期(3+4期)减少，患者很难进入深睡眠，导致大脑皮质得不到充分的休息。本研究的成人部分性癫痫患者已除外了癫痫发作以外的因素，说明成人部分性癫痫患者的睡眠障碍是由于癫痫发作所致。与以往相关报道一致，癫痫本身可以引起睡眠紊乱[2]；部分性癫痫患者的睡眠障碍与服用抗癫痫药的多少关系不大，其中部分患者的睡眠障碍与药物治疗无关，仅仅与癫痫本身有关[3]。

对反映听觉刺激的oddball任务产生的事件相关电位AERPS已被广泛用于定量测量皮层感觉活动和认知功能。要求受试者鉴别埋藏在一系列的标准声音中稀少的靶刺激。非靶刺激引出N100和P200波，靶刺激引出N200和P300 波。其中P300是内源性成分，不受刺激物理性质影响，与注意、期待、判断及对刺激评价时间等认知心理和信息加工等大脑高级功能相关，故被认为是一种认知电位，目前已被广泛用来研究认知功能和评定认知功能障碍。P300潜伏期代表了大脑对外部刺激进行分类、编码、识别的速度，P300波幅与领悟显著相关，注意力是决定P300波幅的主要因素[4]。本研究的部分性癫痫患者P300潜伏期较对照组延长，有研究显示P300潜伏期与智力评分量表有良好的相关性[5]，P300的潜伏期反映认知能力的下降比神经心理测试更敏感[6]，P300潜伏期延长，说明大脑对刺激的信息加工速度减慢，有认知功能的损害。P300波幅与对照组比较无明显差异，说明患者的注意力无明显改变，也反映出P300的潜伏期比波幅反映认知功能更敏感和客观可靠[7]。NREM期结构的变化及慢波睡眠的多少受丘脑网络的调控，这种变化通过丘脑皮质网络影响皮层神经元[8]，P300在皮层的发生源很广泛，推测通过这一网络来引起P300潜伏期的变化。P300受影响的因素较多，尤其是药物的影响，为了使我们的结果具有一定的客观性，本研究的成人部分性癫痫在入组时就排除了年龄和药物因素的影响，患者都是青、中年患者，且从未用抗癫痫药，故引起P300异常密切的因素是癫痫发作本身及睡眠结构异常。N100和P200被认为是外源性感觉成分，与注意和感觉过程有关[9]，与对照组比较均没有差异，以往研究也证实了这一点[10]，说明本组患者的注意和感觉过程未受到明显的影响。尽管N200也是认知电位，但我们分析发现与对照组也没有差异，说明N200在反映癫痫患者的认知变化方面不如P300敏感。

由于癫痫患者睡眠中睡眠结构紊乱，导致认知功能受损，我们发现成人部分性癫痫患者组的P300潜伏期与睡眠效率、慢波睡眠(3+4期)占睡眠总时间的比例均呈负相关。可能因为患者癫痫发作影响夜间睡眠结构，夜间睡眠结构的紊乱又会导致人体各种激素分泌和代谢的紊乱，这些反过来影响睡眠，使睡眠效率降低，导致患者白天容易产生疲倦感，嗜睡增多，使认知受到影响。慢波睡眠(3+4期)被认为是必要的睡眠，人的记忆过程需要慢波睡眠参与[11-12]，有研究显示，睡眠时间缩短可影响记忆的稳定性，慢波睡眠是影响记忆稳定性的独立因素，增加慢波睡眠可增强记忆[13]，慢波睡眠还能保留和维持大脑对事物的反应速度[14]。因此，临床上应在治疗癫痫发作的同时辅助应用增加慢波睡眠的药物来改善认知。

总之，成人部分性癫痫患者明显较正常人容易发生睡眠结构障碍，进而引起认知受损，因此癫痫患者睡眠障碍的诊断和治疗直接关系到癫痫治疗的效果和患者及家庭的生活质量。睡眠脑电图和AERPS两种无创伤的电生理检测手段，可敏感、客观地早期发现癫痫患者的睡眠和认知障碍，对及时有效地干预有一定临床意义。

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