桂枝茯苓胶囊配伍米非司酮治疗子宫肌瘤的Meta分析

周 清，杨孝军，郑飞云

子宫肌瘤(uterine myoma)是女性生殖器官中最常见的良性肿瘤，以月经过多、继发贫血、腹痛、盆腔邻近器官压迫症状等为主要临床表现。常见于30～50岁妇女，发病率约为20%，因子宫肌瘤多无或很少有症状，发病年龄也趋于年轻化，故肌瘤的临床报道发病率远低于真实发病率[1]。对于本病的发生、发展机制目前尚无定论，但诸多研究表明女性性激素、多种生长因子、细胞遗传学变异等可能与子宫肌瘤的发病存在密切相关性。西医在子宫肌瘤的治疗上有手术及药物治疗两种主要方式。手术治疗存在肌瘤剔除术后复发率高和子宫切除术后丧失生育能力、对身心健康和生活质量造成损害等问题。药物治疗则以促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)和米非司酮最为常用，在短期内治疗子宫肌瘤及较大子宫肌瘤术前准备上有明显的疗效，但长期使用激素类药物带来的不良反应以及停药后肌瘤重新生长的问题一直未能妥善解决。

中医在子宫肌瘤的认识上最早起源于《黄帝内经》，其形成被认为是气血运行不畅，局部气血凝滞所致。桂枝茯苓丸经方出自张仲景《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治第二十》，由桂枝、茯苓、芍药、丹皮、桃仁五味中药组成，功能通阳利水，活血消癥[2]。该方经过数次改良，现以胶囊剂型效用最高[3-4]。现代药理研究已证实该方中桂皮醛、牡丹酚、芍药甙等主要成分具有降低血液黏度、抗血小板聚集、增强免疫、调节内分泌、抗炎、镇痛、抗肿瘤等作用[2]。由于目前在子宫肌瘤的中西药物选用及治疗效果上仍存在较多争议，故本研究选用试验研究最广泛的桂枝茯苓胶囊(江苏康缘药业股份有限公司生产，国药准字Z10950005，成分：桂枝、茯苓、桃仁、白芍、牡丹皮，0.31 g/粒)和米非司酮作为代表药物，客观分析、评价两者联合使用的有效性，以期为临床用药选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 (1)随机对照试验(RCT)，无论是否使用盲法。(2)结合临床及B超检查明确诊断为子宫肌瘤的患者。病例组间均衡性好，基线情况一致，可比性佳。(3)干预措施试验组为桂枝茯苓胶囊配伍米非司酮，对照组为米非司酮。各组治疗药物批次、剂量、给药次数及疗程均不限。(4)结局指标：B超下子宫肌瘤体积差、血清激素水平〔卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、孕激素(P)、雌二醇(E2)〕、临床总有效率(显效：临床症状基本消失，肌瘤体积缩小50%以上；有效：临床症状有所改善，肌瘤体积缩小25%～50%)、B超下子宫体积差。

1.1.2 排除标准 (1)重复检出或重复发表的文献；(2)无法获得完整数据的文献；(3)无对照、非随机分组等研究质量差的文献；(4)研究对象伴随其他疾病或治疗药物禁忌证；(5)试验组或对照组同时使用了除干预措施外的药物或非药物治疗；(6)重要指标未按照标准测量或测量数据可信度低的文献。

1.2 检索策略 以“子宫肌瘤”、“桂枝茯苓胶囊”和“米非司酮”为检索词，检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)和万方数据资源系统。检索年限均从建库检索至2012年5月。

1.3 文献筛选、资料提取 研究者独立检索、阅读全部文献研究的题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，对经初筛后的文献进行全文获取，依据纳入标准和排除标准确定最终纳入的文献，按照结局指标进行资料提取。如遇不确定问题则咨询导师解决。如遇所需资料不完整，尽可能与原作者联系获得。

1.4 质量评价 最终纳入的文献采用Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估工具”予以质量评价，包括6个方面：(1)随机分配方法；(2)分配方案隐藏；(3)对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；(4)结果数据的完整性；(5)选择性报告研究结果；(6)其他偏倚来源。针对每一项研究结果，对上述6条依次做出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断。其中(1)、(2)、(5)用于偏倚风险评估，其余3条则需针对每一篇纳入研究中的不同研究结果加以评估，强调同一研究中不同结果受偏倚影响程度不同。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.1 软件进行统计分析。以P≤0.1为检验水准进行异质性检验，当检验结果为P>0.1时，可认为多个同类研究具有同质性，若异质性指标I2不大于50%，也可认为各研究间异质性可以接受，使用固定效应模型计算合并统计量；反之即认为各项研究间存在异质性，使用随机效应模型计算合并统计量，若异质性过于明显且无法消除或解释其来源，则不进行Meta分析，仅对结果进行一般性统计描述。合并统计量计算中，数值变量选择加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)，分类变量选择相对危险度(RR)，所有分析结果均计算95%CI，以P<0.05为差异有统计学意义。Meta分析结果用森林图表示。

2 结果

2.1 检索结果及纳入研究的基本特征 初检出文献395篇，剔重后，得到文献206篇，阅读题目和摘要初筛后剩余47篇，根据纳入、排除标准阅读剩余全文，再剔除重复发表文献，最终纳入10个研究，均为RCT，其中采用妇科检查结合B超为诊断标准的研究有6个，以病史、妇科检查结合B超或病史结合B超来进行诊断的研究均为2个，共计1 021例患者。研究人群的纳入时间分布为2000年1月—2010年12月，年龄分布为24～56岁，均为门诊或住院患者。文献筛选流程见图1，纳入研究基本特征见表1。

2.2 质量评价情况 纳入的10个研究总体质量不高，均未提及使用盲法和分配隐藏，仅1个研究[5]报告采用随机数字表法。各项研究均描述了基线可比性，除2个研究[6-7]没有报道随访情况外，其余研究均统计了随访结果，3个研究[8-10]描述了失访率，但未予解释失访原因或进行意向性分析。纳入研究的偏倚分析结果见图2、3。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic information of collected studies

注：①=B超下子宫肌瘤体积差，②=血清激素水平，③=临床症状改善有效率，④=临床总有效率，⑤=B超下子宫体积差；po=口服，tid=3 次/d，qd=1 次/d

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening process

图2 纳入研究的偏倚风险分析Figure 2 Bias risk analysis of collected studies

2.3 B超下子宫肌瘤体积差 共纳入8个研究[5-9，11-13]。各研究间存在异质性(P=0.05)，但异质性属于可接受范围(I2=50%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：两组差异有统计学意义〔WMD=0.68，95%CI(0.61，0.75)，P<0.05〕，表明试验组使子宫肌瘤体积缩小之疗效优于对照组，见图4。

图3 纳入研究的偏倚风险总结Figure 3 Bias risk summary of collected studies

图4 桂枝茯苓胶囊配伍米非司酮治疗子宫肌瘤B超下子宫肌瘤体积差的Meta分析
Figure4 Meta-analysis of uterine myoma volume difference between EP group and CP group

2.4 血清激素水平 共纳入6个研究[7，9-10，12-14]。仅P在各研究间无统计学异质性(P=0.62，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：两组下调患者血中P水平差异有统计学意义〔WMD=0.31，95%CI(0.05，0.56)，P<0.05〕，试验组疗效优于对照组。其余各项指标(FSH、LH、E2)异质性均较大且无法消除(P<0.00001)，分析可能由指标间测量单位不统一或采血时间不统一等因素造成，尚无充足证据证明这3个指标疗效在试验组和对照组间差异有统计学意义或临床意义，见图5。

2.5 临床总有效率 共纳入4个研究[5-7，9]。各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：两组在有效率上差异无统计学意义〔RR=0.85，95%CI(0.59，1.22)，P>0.05〕；但显效率〔RR=1.30，95%CI(1.11，1.53)〕和总有效率〔RR=1.15，95%CI(1.06，1.25)〕差异有统计学意义(P<0.05)，试验组总体效果优于对照组，且其中以显效为主，见图6。

2.6 B超下子宫体积差 共纳入3个研究[11-13]。各研究间无统计学异质性(P=0.90，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：两组差异有统计学意义〔RR=21.55，95%CI(15.93，27.16),P<0.05〕，表明在使子宫体积缩小的疗效上，试验组优于对照组，见图7。

图5 桂枝茯苓胶囊配伍米非司酮治疗子宫肌瘤血清激素水平的Meta分析
Figure5 Meta-analysis of progesterone in serums hormones level between EP group and CP group

图6 桂枝茯苓胶囊配伍米非司酮治疗子宫肌瘤临床总有效率的Meta分析
Figure6 Meta-analysis of clinical effective rate between EP group and CP group

图7 桂枝茯苓胶囊配伍米非司酮治疗子宫肌瘤B超下子宫体积差的Meta分析
Figure7 Meta-analysis of uterine volume difference between EP group and CP group

2.7 不良反应 有4个研究[5，8-10]报告了不良反应，在两组中有少数患者出现轻微潮热、恶心、皮肤瘙痒、胃脘不适、性欲减退等症状，继续服药后均可自行缓解，仅1例[10]出现血清转氨酶轻度升高，停药2周后复查肝、肾功能转为正常(未报告该患者所在组别)。

2.8 远期疗效 有8个研究[5，8-14]报告了随访情况，失访情况如上述，其中随访6个月的有5个[5，8-10，14]，随访12～24个月的有3个[11-13]。两组都报道有部分患者肌瘤体积较治疗前缩小，或无明显增大甚至消失；试验组中出现治疗后肌瘤恢复为治疗前大小的时间常为12个月内，而对照组中患者肌瘤增大至治疗前大小的时间常为6个月内。各项研究对随访情况描述上均不同程度倾向于试验组的远期疗效优于对照组，仅2个研究[5，9]对自身数据进行了统计学分析，声明两组差异有统计学意义，且试验组子宫肌瘤反弹率低于对照组。对于停药后月经再次来潮时间，试验组和对照组未发现明显差别。

3 讨论

3.1 疗效分析 子宫肌瘤的发病机制虽尚不明确，但目前研究普遍支持该疾病的激素依赖特性，以此为基础的激素类药物治疗方案经理论和实践证实为有效，能不同程度地抑制子宫肌瘤疾病的继续发展。米非司酮作为一种孕激素受体及糖皮质激素受体的拮抗剂，在治疗子宫肌瘤的短期疗效上值得肯定[15]，它能下调体内E2、P水平，抑制子宫肌瘤细胞有丝分裂，并拮抗子宫肌瘤组织上的雌、孕激素受体功能，影响子宫肌瘤纤维管联结；下调或抑制多种生长因子的表达，促进凋亡因子的表达，从而抑制子宫肌瘤细胞的增殖，促进其凋亡，以达到治疗子宫肌瘤的效果。

桂枝茯苓方剂是我国传统的中药制剂，治疗子宫肌瘤的疗效较显著且历史悠久，制作为胶囊剂型后大大改善了用药的便利性及药物效能，对于其有效成分的研究也日渐获得国内外学者认可。现代医学对桂枝茯苓方剂的成分分析表明[2]，除镇静、镇痛的共有特性外，桂枝，主要成分为桂皮醛等，有抑菌、抗病毒、解热、抗肿瘤等作用；茯苓，主要成分为β-茯苓聚糖等，有利尿、抗肿瘤、促进细胞和体液免疫等作用；芍药，主要成分为芍药甙等，对子宫有特异性解痉、抗血小板聚集、抗炎等作用；丹皮，主要成分为牡丹酚等，有降压、激活免疫系统、抑菌抗炎等作用；桃仁，主要成分为多种脂质体、甾体，有扩张小动脉、促进纤溶、改善微循环、调节机体免疫等功能。结合现有的子宫肌瘤病因机制和桂枝茯苓方剂的药物作用，认为其治疗子宫肌瘤可能通过以下机制：改善微循环，抑制纤维结缔组织增生，调节机体免疫力，降低E2、P及其受体和细胞因子水平。

本研究发现，采用桂枝茯苓胶囊配伍米非司酮的联合用药方式较单用米非司酮能获得更明显的疗效，不仅没有增加不良反应的发生，在改善远期疗效方面也更值得肯定。

3.2 本研究的局限性及对未来研究的启示 本研究的偏倚控制存在一定的局限性：(1)纳入的10个研究均为小样本试验，从偏倚分析可得知其临床证据等级偏低，缺乏高质量、标准化的RCT；(2)大部分研究未对随机方法作具体描述，也未报告分配隐藏及盲法的实施，可能导致随机方法不充分和潜在的选择性偏倚；(3)因桂枝茯苓方剂为我国传统中药制剂，限于语种和种族等因素，本次检索未检到国外相关RCT，而国内大部分灰色文献无法获取。

虽然此次纳入的研究均有明确的病史、妇科检查和B超检查作为诊断标准，对基线情况的描述较为一致，对疗效的判定也有具体说明，但都没有统一的指导性药物使用、评价标准。所以，笔者认为在今后的中药临床试验中，使用我国卫生部于2002年颁布的新版《中药新药临床研究指导原则》，以起到统一的指导作用，提高试验质量与价值。此外，在对本研究的盲法选择上需要引起重视。其一，桂枝茯苓胶囊和米非司酮剂型虽固定，但鉴于患者基本都在门诊治疗，若选择由药房开具，则因药物包装等因素难以应用安慰剂；若由医生处直接提供去包装药物，盲法可以进行，但分配药物和用药安全方面不容忽视。其二，在目标结局测定方面，对主观性较强的B超检查等应采用盲法，并由固定的专人进行。

3.3 小结 本研究结果显示，桂枝茯苓胶囊配伍米非司酮治疗子宫肌瘤较单用米非司酮在缩小子宫及子宫肌瘤体积、下调血清P水平、提高临床总有效率和远期疗效上有一定的优势。但所纳入研究较少，研究质量普遍不高，且有潜在的偏倚可能。因此，应该谨慎对待本研究结果，对于其临床疗效和安全性，有待进一步开展高质量、大样本、多中心的随机对照试验以提供更为可靠的临床证据。

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