氨咖黄敏胶囊的质量分析*

丁苏苏,李倚云,王　威,凌　真

(江苏省扬州市药品检验所,扬州　225009)

氨咖黄敏胶囊原名速效伤风胶囊，为临床常用的复方抗感冒药，由对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏和人工牛黄组成。每粒含对乙酰氨基酚250 mg、咖啡因15 mg、马来酸氯苯那敏1 mg、人工牛黄10 mg。本品中对乙酰氨基酚能抑制前列腺素合成，有解热镇痛作用；咖啡因为中枢兴奋药，能增强对乙酰氨基酚的解热镇痛效果并减轻其他药物所致的嗜睡、头晕等中枢抑制作用；马来酸氯苯那敏为抗组胺药，能减轻流涕、鼻塞、打喷嚏等症状；人工牛黄具有解热镇惊作用，适用于感冒引起的鼻塞、头痛、咽喉痛、发热等。本品不良反应较少，偶有轻度头晕、乏力、恶心、上腹不适、口干、食欲缺乏等，可自行恢复。

1　药品生产、抽样情况及引用标准分析

经查国家药监局网站，目前全国共有554家企业生产氨咖黄敏胶囊，共有生产批文554个，其中广州白云山光华制药股份有限公司为本品的原研厂。江苏省有11个城市抽取到了氨咖黄敏胶囊，本次抽样苏州和泰州未抽到该品种样品。各个城市抽取样品数量差别较大，最多达到26批，最少1批。2011年在江苏省各市、县镇和生产单位不同抽样点均抽取了氨咖黄敏胶囊，其中市级抽取量为56批，县镇抽取量为46批，生产企业抽取量为1批。见表1。

表1　氨咖黄敏胶囊抽样区域分布

氨咖黄敏胶囊标准比较统一，103批引用标准共两个，分别为国家食品药品监督管理局国家药品标准WS-10001-(HD-0276)-2002-2006(国家标准)和化学药品地方标准上升国家标准第三册(地方升级标准)。两标准内容基本一致，只是性状的规定有所不同。本次抽验总批数103批，涉及的生产厂家17家，批准文号17个。生产厂家、批数和具体引用标准见表2。

表2　氨咖黄敏胶囊生产企业、抽样批数和执行标准

2　 现行法定检验标准及依据现行标准检验结果

氨咖黄敏胶囊的现行标准中利用薄层色谱法对对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏进行鉴别，对咖啡因和胆酸进行了化学鉴别，检查了装量差异和崩解时限，采用提取后滴定的方法测定了对乙酰氨基酚和咖啡因的含量。

按现行质量标准检验样品共103批，合格率为100.0%。运用Excel 2003对试验数据进行了统计学分析，结果显示不同生产厂家氨咖黄敏胶囊的平均装量、对乙酰氨基酚含量、咖啡因含量等指标均具有显著性差异，提示各厂家所使用的原、辅料，以及在生产过程中各工艺流程、生产管理方面存在较大差异，导致药品质量指标有所差异。部分厂家氨咖黄敏胶囊中咖啡因含量测定值偏低，存在低限投料的情况。同一厂家的样品在不同区域抽取，除含量测定外，其他各项检验指标均无显著性差异，说明本品稳定性较好，在药品流通使用的各个环节中，在不同的保存条件下，药品整体质量状况改变不大，本品整体质量状况良好。

3　开展的探索性研究

3.1HPLC法测定主药对乙酰氨基酚和咖啡因的含量[1]建立HPLC法同时测定氨咖黄敏胶囊中对乙酰氨基酚和咖啡因的含量,共测定103批，含量限度应为标示量的90.0%～110.0%。结果，103批样品的对乙酰氨基酚含量均合格；咖啡因含量有15批不合格(均为同一厂家的样品)，测定值在88.0%～89.9%之间，不合格率为14.7%。不合格产品厂家可能存在低限投料情况。

3.2HPLC法测定主药马来酸氯苯那敏的含量[2，3]马来酸氯苯那敏为氨咖黄敏胶囊中的微量组分，现行质量标准中只在鉴别项下设置了薄层色谱法鉴别该成分，没有对该组分的含量进行控制。根据实验情况，以自拟标准：含马来酸氯苯那敏应为标示量的85.0%～105.0%，检验了103批胶囊。用统计学方法分析了含量测定结果，103批样品中有4厂家6批次样品的含量值低于85.0%，不合格率为5.8%。通过分析看出，有90.3%样品的马来酸氯苯那敏含量在85.0%～94.9%之间，只有3.9%的样品的马来酸氯苯那敏含量在95.0%～100.0%之间。说明各厂家氨咖黄敏胶囊中马来酸氯苯那敏含量测定值整体偏低，普遍存在低限投料的情况，有些厂家样品中马来酸氯苯那敏含量值的离散程度较大，反应在样品批间含量测定值的RSD上，说明在该组分的生产工艺控制上存在一定的问题。

3.3马来酸氯苯那敏含量均匀度检查采用上文建立的马来酸氯苯那敏含量测定方法，对原研厂和其他17个生产企业的43批样品进行了马来酸氯苯那敏的含量均匀度检查。结果43批样品中有11批不合格，不合格率为25.6%。出现不合格样品的厂家中，有些主要是因为标准偏差大，说明厂家在混匀工艺上存在一定的问题；有些主要是因为相对含量值低，这些厂家可能不同程度地存在低限投料量的情况。

3.4HPLC法测定人工牛黄中代表成分胆红素的含量[4]对104批(103批抽样样品+1批原研厂样品)氨咖黄敏胶囊采用HPLC法测定了胆红素的含量。有10家生产企业共60批样品胆红素含量值低于人工牛黄最低投料量的85.0%，不合格率为57.7%，说明由于检验标准中没有人工牛黄中成分的含量测定，生产企业普遍存在人工牛黄低限投料甚至极低限投料的现象，也有可能由于人工牛黄质量较差造成。

3.5溶出度评价 氨咖黄敏胶囊现行质量标准中未设置溶出度检查项，用探索性研究的方法考查溶出度[5]，共计84批，有2批样品结果不符合规定，不合格率为2.4%。通过溶出曲线比较发现，崩解时限并不能有效反映样品在体内的溶出和释放的情况及企业工艺的差别，因此选择最能区分各企业质量和工艺的溶出度方法，是非常必要的。

3.6对氨基酚杂质检查[6]对104批氨咖黄敏胶囊(103批抽样样品+1批原研厂样品)采用统一的HPLC法测定杂质对氨基酚的含量。以标示量的0.1%为限度，结果，有2家生产企业共3批样品的对氨基酚含量值超过限度，不合格率为2.9%，说明由于氨咖黄敏胶囊现行质量标准中未设置有关物质对氨基酚检查项，个别生产企业存在对乙酰氨基酚原料质量较差的情况，未对已知杂质进行有效控制。

3.7水分测定采用卡尔-费休氏水分测定法对103批氨咖黄敏胶囊的水分值进行测定，103批胶囊的水分值均合格，不合格率为0。

3.8含量不同测定方法比较试验用建立的HPLC法和原标准方法分别测定103批氨咖黄敏胶囊中对乙酰氨基酚和咖啡因的含量，并用统计学方法进行了两种含量方法的比较，证明含量测定两种方法结果差异无显著性意义，说明两种含量测定方法均可用于氨咖黄敏胶囊的含量控制。

4　探索性研究方法与现行标准方法对样品检验结果的比较

依据现行标准对样品的检验结果合格率均为100.0%，而采用探索性研究方法对样品的检验结果合格率仅为32.0%，不合格率为68.0%。结果汇总见表3。

5　讨论

5.1通过评价发现，氨咖黄敏胶囊按现行标准检验总体质量良好，103批样品的合格率为100%。采用探索性研究方法检验样品时，不合格率远大于法定检验方法(非标68.0%，法定0%)。不合格项目主要是溶出度、对氨基酚杂质检查、咖啡因含量测定、马来酸氯苯那敏含量测定及含量均匀度检查、胆红素含量测定。现行标准不能全面有效控制药品质量，再加之企业低限投料，在本次抽样中发现了很多的质量问题,这也正是评价性抽验意义所在。

5.2氨咖黄敏胶囊现行质量标准含量测定均采用传统的滴定法[5]。两成分的滴定过程均较复杂、步骤烦琐、影响因素多、耗时长。尤其是咖啡因的滴定，先要经过反复多次提取、回流、蒸干、溶解稀释后，采用回滴定法测定咖啡因的含量，对实验人员、环境、滴定用试剂的要求均较高。且提取使用大量溶剂氯仿，对人体伤害较大且污染环境。因此有必要建立一种新的、操作快速方便的含量测定方法对两组分进行同时测定。HPLC法简单易行、影响因素小、可操作性优于滴定法。当企业低限投料时，HPLC法测定咖啡因含量，易出现不合格结果，本次抽样的103批氨咖黄敏胶囊中，有15批咖啡因含量用HPLC法测定结果不合格。因此，建议采用专属性更强的HPLC法有效控制对乙酰氨基酚和咖啡因的含量。

表3　应用探索性研究方法检验样品结果

5.3该品种现行标准制定时间较早，标准项目设置简单，检验方法专属性不高，无安全性检验控制项目。马来酸氯苯那敏系抗组胺药，对感冒症状的改善起着重要的作用，从投料来看，马来酸氯苯那敏属于微量组分，但现行标准未涉及其含量及含量均匀度的控制。人工牛黄具有解热镇惊抗炎的作用，《中国药典》2010版一部中有人工牛黄的质量控制标准。胆酸的鉴别反应阳性并不能代表样品中人工牛黄原料的质量和加入量。因此，为有效控制药品质量，应增加能控制微量组分投料和工艺控制的胆红素含量测定和马来酸氯苯那敏含量测定及均匀度检查。为严格控制引起毒副作用的成分，应增加灵敏、专属的对氨基酚有关物质检查。

5.4从今年评价性抽验的情况看，各厂家氨咖黄敏胶囊的配方和生产工艺并不相似，但总体质量稳定，生产工艺可控。通过探索性研究发现，不同贮存条件对各地区抽样样品的内在质量影响不大，样品的稳定性好。从溶出曲线反应的情况看，有些企业间的产品与企业内部批间产品均不相似，且其溶出实验结果未达到限值，产品质量劣于国内平均水平，建议标准增加能区分生产工艺和间接反映体内溶出及释放情况的溶出度检查。

1罗秀琼，曾芳俐.HPLC法测定氨咖黄敏胶囊中对乙酰氨基酚、咖啡因含量[J].中国药事,2005,19(9):548

2吴珺，吴虹萍.氨咖黄敏胶囊中马来酸氯苯那敏含量及含量均匀度测定[J].中国药业,2008,17(9):32

3王夏炎,毛威.小儿氨酚黄那敏颗粒中马来酸氯苯那敏含量测定及含量均匀度考察[J].中国药业,2004,13(9):37

4刘雁鸣,郑金凤,杨汉初.氨咖黄敏胶囊中胆红素的含量测定[J].中南药学,2005,3(1):48

5孔爱英,谢沐风.卡马西平片溶出度方法比较及溶出曲线评价方法的探讨[J].中国药事,2011,25(2):162

6纪颖.对乙酰氨基酚缓释干混悬剂中对氨基酚限量的控制[J].海峡药学,2009,21(2)：31