妊娠期胆汁淤积症对胎儿影响的研究进展

毛英，韩叶，兰侠综述，李力审校（.重庆市巴南区第二人民医院产科 400054；.第三军医大学大坪医院野战外科研究所妇产科中心，重庆 40004）

妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是一种特发于妊娠中、晚期特发的疾病，其病因及发病机制迄今不明。它以妊娠期出现皮肤瘙痒及肝内胆汁淤积的血液学生化指标异常为特点，发病率为0.8%～12.0%，有明显的种族和地域差异［1］。ICP 是孕妇的一种妊娠并发症，其病因及发病机制迄今不明。但对围产儿有严重的不良影响，可导致早产、羊水胎粪污染，难以预测的胎死宫内及新生儿窒息等，增加围产儿患病率及病死率，导致剖宫产率上升［1］。现就近几年来ICP 对胎儿影响的研究进展综述如下。

1 胆汁酸水平

ICP是妊娠中晚期特发的妊娠并发症，以皮肤瘙痒、胆汁酸及肝酶升高为临床特点，其中总胆汁酸（TAB）水平上升最具有临床意义，是诊断ICP 最敏感的指标。张丽娟等［2］应用循环酶法测定30例ICP孕妇及20例健康孕妇外周静脉血及其新生儿脐血TBA水平，发现ICP组孕妇血清及新生儿脐血TBA水平较健康孕妇组明显升高，且ICP孕妇血TBA水平明显新生儿脐血TBA，表明由于ICP时肝细胞对胆酸的摄入、转运和排泄障碍，导致了孕妇与胎儿间的胆酸平衡紊乱，一方面使孕妇血清中高水平胆酸可以通过胎盘进入胎儿体内，另一方面使胎儿胆酸通过滋养细胞向孕妇体内的转运受阻，使胎儿血液和羊水中胆酸水平升高。

2 心脏功能

ICP是妊娠中晚期特发性疾病，易引起围产儿不良结局，即使在严密的胎儿监护下也难以避免突然发生宫内窘迫和宫内猝死。动物实验研究发现，ICP胎鼠猝死是因为受高浓度牛磺胆酸盐影响，使胎鼠心肌细胞功能及细胞网络的完整性受到破坏，导致心肌细胞节律失常，且与牛磺胆酸盐浓度呈剂量相关性［3］。冯丽霞等［4］以兔ICP 模型研究胎兔心脏功能，观察发现在供氧充足的情况下，ICP 胎兔心脏舒缩功能不发生明显改变；但ICP 胎兔心脏对缺氧极为敏感，耐受性差，短时间的急性缺氧即可导致心脏舒缩功能严重紊乱，而且心功能损伤程度随缺氧时间的延长进行性加重，最终导致心脏停搏。且ICP胎兔心肌细胞有线粒体结构异常，能量代谢障碍。ICP 胎兔心脏的病理改变可能是导致其发生宫内死亡的重要因素之一。新近研究也发现ICP孕鼠和胎鼠心肌细胞均有明显的病理改变，尤其以胎鼠心肌细胞病变更为严重，且ICP 时胎鼠心肌细胞缝隙连接超微结构发生改变，Cx43蛋白表达下调，缝隙连接通讯受到明显抑制，引发胎鼠发生心律失常和猝死［5］。胎儿左心室Tei指数能够反映左心室功能异常及心肌损伤的程度，张丽娟等［2］采用单克隆夹心酶联免疫法测定新生儿脐血心肌肌钙蛋白I（cTnI）水平，用彩色多普勒超声诊断仪测定胎儿左心室Tei指数，结果发现ICP组胎儿左心室Tei指数明显高于健康孕妇组，ICP组新生儿脐血cTnI水平也明显高于对照组，且均与TBA水平呈正相关。提示胆酸的毒性作用可导致胎儿心肌损伤、心功能异常，并可以影响心脏的功能。

3 胰腺内分泌功能

ICP时胆汁酸的毒性作用可以导致胎儿胰腺内分泌功能异常，且胆汁酸越高，受损程度越大，影响胎儿的生长发育。对ICP动物模型的研究发现，胆酸负荷可使模型动物仔血中胰岛素水平明显下降，模型动物仔相对体质量及成活率显著下降，动物胚胎不能发育或在妊娠早中期的死亡率明显高于正常组［6－7］。有研究对相同例数的单胎ICP孕妇和正常单胎孕妇剖宫产分娩的新生儿检测其脐动脉血中胰岛素、胰高糖素水平，结果发现ICP孕妇的胎儿存在胰岛素分泌不足，胰高糖素分泌增多，胰岛素／胰高血糖素比值下降的情况，其变化与脐动脉血总胆酸水平密切相关［8］；胎儿胰腺内分泌功能变化可能影响胎儿的生长发育。另一组试验［9］也证实了上述结论。

4 肺脏功能

近年来，国内外研究显示，孕妇发生ICP 时，体内高水平的胆汁酸与其新生儿呼吸窘迫综合征呈显著相关性，ICP孕妇分娩的新生儿发生呼吸窘迫综合征的风险是正常新生儿的2.1～2.5倍［10］。大量的细胞、动物毒理学实验及临床研究结果显示，胆汁酸对动物肺脏或肺泡细胞有毒性作用［11－12］。ICP引起胎儿肺表面活性物质的改变，与脐血及羊水总胆汁酸浓度的水平有关［13］。有研究发现，胆酸诱导肺泡上皮细胞死亡可能是新生儿急性肺损伤的重要原因［14］。也有研究通过检测ICP动物模型胎鼠肺脏形态学和肺表面活性蛋白A 的改变，发现高胆汁酸血症对胎鼠肺组织有明显的毒性损伤作用，导致肺组织发生严重的病理改变［15］。

5 围产结局

ICP孕妇由于自身血清胆酸水平较高，使胎盘对胎儿体内胆酸的转运发生障碍，过多的胆酸在胎儿体内蓄积而发生一系列的毒性作用，影响胎儿的生长发育。近年来研究发现，ICP孕妇所分娩的足月新生儿体质量和身长明显低于健康对照组。通过对确诊的28例ICP孕妇所生的活产儿测量体质量、身长、头围、胸围、顶臀长和上臂围6项指标，并与健康新生儿进行比较，发现6项指标均较健康新生儿有所下降，差异有统计学意义（P＜0.05）［16］，表明ICP 时，高浓度的胆酸可通过多种途径影响胎盘的功能，从而影响胎儿的生长发育。ICP孕妇的新生儿出生体质量及身长均明显低于健康对照组，肥胖指数则明显高于健康对照组，说明ICP影响了胎儿的生长发育［8］。

ICP孕妇发生死胎的直接原因一直深受围产工作者的关注。Glantz等［17］对45485例ICP 孕妇的前瞻性队列研究发现，ICP孕妇血清胆汁酸水平与胎儿并发症（早产、胎儿窘迫、羊水胎粪污染）的发生率呈明显正相关，而与母亲的自觉症状无关，因此认为，胎儿体内异常升高的总胆汁酸水平可能是导致围产儿不良结局的关键因素。

贺晶等［18］对ICP 孕妇发生胎死亡的临床特点、实验室指标及胎儿监护手段进行监测，发现ICP 孕妇发生死胎的孕周常在孕晚期，时间常在正常宫缩后，重度ICP 可能是发生死胎的关键因素，尚无有效的胎儿监护指标可预测死胎的发生。因此贺晶等建议应综合评估病情，加强胎儿监护，适时终止妊娠。

综上所述，ICP 可导致孕妇并发症和早产，胎儿窘迫症发生率及围产期病死率升高，妊娠结局不良。因此一旦发现孕妇胆汁升高，应严密监测胎儿宫内情况，适时终止妊娠，避免新生儿不良预后的发生。

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