人工神经网络和图像纹理特征提取在肿瘤鉴别诊断中的应用

骆鹏傲，朱 红，刘奕君，姜新国

（1.徐州医学院 医学信息学院，徐州 221004；2.徐州医学院 公共卫生学院，徐州 221004）

人工神经网络（artificial neural network，ANN），是一种模仿生物神经网络的结构和功能的数学模型，常用来对输入和输出间复杂的关系进行建模，或用来探索数据的模式.ANN以它的大规模并行性、知识的分布式表示、容错性与自组织等许多优秀的特点引起众多学者的极大兴趣，近年来已形成全球性的神经网络研究热潮［1］.

纹理是图像的一个重要属性，它是图像像素颜色或灰度在空间以一定形式变化而产生的图案.图像的特征提取是图像的识别和分类、基于内容的图像检索、图像数据挖掘等研究内容的基础性工作，其中图像的纹理特征对描述图像内容具有重要意义，纹理特征提取已成为目前图像领域研究的热点［2］.灰度共生矩阵是建立在估计二阶组合条件概率密度函数基础上的纹理分析方法，不仅反映亮度的分布特性，也反映具有同样亮度或接近亮度的像素之间的位置分布特性，是有关图像亮度变化的二阶统计特征［3］.利用灰度共生矩阵提取图像的纹理特征目前在医学研究上已经得到了广泛的应用.

刘刚、王刚、林森森利用灰度共生矩阵提取的图像纹理特征联合ANN网络模型已经应用于肝部、肺部和乳腺肿瘤的研究当中，除此之外，目前对人工神经网络原理和利用灰度共生矩阵提取的肿瘤CT图像纹理特征指标联合肿瘤相关临床检查指标在肿瘤鉴别诊断中的应用未见报道.

1 神经网络模型在肿瘤鉴别诊断中的应用

1.1 ANN模型及其存在的缺点和争论

ANN是属于人工智能的领域，有别于其它人工智能的方法，ANN具有自我学习的能力，由大量相互联接的节点（或称“神经元”）构成，通过每个节点特定的输出函数、每两个节点间的权重值和网络的连接方式进行输出.ANN模型的基本特征如下：第一，使用大量简单的神经细胞模型作为神经网络的基本单元，每个神经元具有多个输入和一个输出，其总输入－输出传递函数为非线性函数.第二，连接这些神经元构成各种形态的网络，网络的结构可以是分层的，也可以是带有反馈或相互结合型的，可以用网络的一部分或全部神经元来表示某个模式或信息，形成信息的分布式表示.第三，使用各种学习规则，调整神经元之间的连接权，使得网络具有学习、自适应或自组织功能.第四，各个神经元的动作可以是同步的或非同步的.在ANN众多算法当中，BP算法是目前应用最广泛并且比较成功的一种算法.

BP（Back Propagation）神经网络是一种多层前馈神经网络，其主要特点是信号前向传递、误差反向传播.在信号向前传递中，输入层各神经元负责接收来自外界的输入信息，并传递给中间层各神经元；中间层为一个或者多个隐含层结构，负责内部信息的处理.最后一个隐层传递到输出层各神经元的信息，经进一步处理后，完成一次学习信号的正向传播处理过程，由输出层向外界输出信息处理结果.当实际输出与期望输出不符时，则转入反向传播，根据预测误差调整权值和阈值，从而使BP神经网络预测输出不断逼近期望输出.典型的BP网络模型算法包括节点输入及输出、传递函数、训练误差和权值调整.近年来，人工神经网络在肿瘤的鉴别诊断研究中得到了广泛的应用.

ANN也存在着一定的局限性：①隐层节点的选取缺乏理论指导；②容易形成局部极小而得不到全局最优；③训练次数多使得学习效率低，收敛速度慢；④训练时学习新样本有遗忘旧样本的趋势；⑤需要大量的训练样本，对于小样本的的数据一般不考虑使用神经网络模型；⑥对因变量的要求比较单一，经过多次的实验证实，ANN模型适合于解决因变量为二分类的数据，对于因变量为三分类的样本ANN处理结果不理想.⑦马俊累［4］研究了人工神经网络和支持向量机的原理及其支持向量机在医学领域中的应用，建立了基于人工神经网络和支持向量机的周围型非小细胞肺癌的分型诊断模型，并分别用模型对腺癌、鳞癌做了病理分型实验，该模型分型准确率分别达到70%和80%，支持向量机高于ANN模型的分型准确率，作者认为，在有限样本的情况下，支持向量机的分型效果最好.在Satoru Kawakami等［5］的研究中，诺模图方法要优于ANN模型.

1.2 ANN在肿瘤研究中的进展

ANN是属于人工智能的领域，有别于其它人工智能的方法，ANN具有自我学习的能力，使用者无需设计复杂的程序去解决问题.只须提供数据.目前，医学对绝大多数疾病的病因尚不明确，而各种疾病的表现也千变万化，在医学实践中，对疾病的判断和相应的治疗往往只是以经验为基础.因此，ANN所具有的学习、记忆和归纳功能决定了它将在医学领域良好的应用前景.将ANN技术应用于肿瘤影像学诊断的研究开始于20世纪80年代，到了90年代，ANN开始应用于肿瘤临床诊断的研究中，21世纪以来，ANN广泛地应用于各大肿瘤的研究当中，ANN联合肿瘤标记物应用于肿瘤诊断也得到了广泛的研究.根据前人的研究成果，可以进一步开展ANN联合图像处理提取医学图像纹理特征指标、临床检查指标等应用于肿瘤鉴别诊断的研究工作.

1.3 人工神经网络在消化道肿瘤研究中的应用

目前国内外学者运用ANN对胃癌、大肠癌、肝癌、胰腺癌等消化道肿瘤进行了研究.胃癌占我国恶性肿瘤死亡的23%，居首位.胃癌的预后很大程度上取决于早发现、早诊断、早治疗及对治疗后的随访监测［6，7］，而常规内镜的检查不适合于普查及随访，且会给病人带来一定的痛苦.血清肿瘤标志物的检测较为便捷，对诊断胃癌具有重要的临床意义［8］.近年来，胃癌标志物的研究发展很快，但是，这些标志物都缺乏高度特异性和敏感性，尤其是对于胃癌的早期诊断和筛选不够理想.王雪萍等［9］利用ANN建立的胃癌多种血清肿瘤标志物ANN模型，在提高诊断敏感性的同时，还保证了较高的特异性，证明ANN模型对胃癌的早期诊断具有较高的价值.

大肠癌是常见的恶性肿瘤，在世界范围内其死亡率居各种肿瘤的第三位［10］，在西方居第二位［11］.刘刚等［12］在大肠癌生物医学研究的基础上，通过随访收集到53例数据建立用于大肠癌患者术后5年生存期预测的人工神经网络模型，完成了大肠癌患者术后5年生存期的预测.

长期以来，我国肝癌的死亡率在恶性肿瘤中占居第三位，仅次于胃癌和食管癌［13］.刘刚等［14］调查了154例肝癌患者，通过灰度共生矩阵提取的肝部CT图像的纹理特征指标，建立了适用于肝癌和其他非肝癌占位性病变鉴别诊断的遗传优化算法BP ANN模型，其正确率、灵敏度、特异度分别达到89.4%，88.6%，90.3%.Kazufumi Honda等［15］应用ANN模型分析联合检测的肿瘤标志物指标以诊断胰腺癌，结果发现ANN模型可以显著提高胰腺癌诊断功效.

1.4 人工神经网络在肺癌诊断中的应用

肺癌是威胁人类健康最主要的恶性肿瘤，据世界卫生组织的最新报告，肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，我国全国第三次死因回顾抽样调查（2004至2005）的结果同样显示，无论我国城市还是农村，男性还是女性，死亡率最高的恶性肿瘤都是肺癌［16］.肺癌广义上分为NSCLC（约占肺癌的80%）和SCLC.其中，SCLC诊断时约有80%发生了转移，故主张以全身治疗为主.相比之下大约50%的NSCLC诊断时为局部或局部晚期病变，可以选择单纯手术切除或综合治疗.NSCLC分为腺癌、鳞癌（约占原发性肺癌的40%～50%）、大细胞未分化癌（约占全部肺癌病例的1%左右）.相比较鳞癌，腺癌转移早（主要通过血道转移，不同于鳞癌的淋巴道转移），预后相对较差，两者的放、化疗方案不同，鳞癌患者对放、化疗比较敏感.在基因治疗方面，腺、鳞癌的靶向治疗也是不同的（主要是药物不同）.对于肺癌的病人最终要通过病理活检来确诊，明确病理结果对于治疗方案的选择有很大的帮助，但是有一部分病人因为害怕痛苦拒绝活检，有的病人需要重复多次活检才能确诊.医生对病人进行活检之前还需要考虑禁忌症和适应症.实施活检手术可能导致病人诸如局部感染、败血症、气胸等并发症的发生.神经网络可以通过病人的非手术指标预测病人的病理结果，在医生选择不同的治疗方案时给以参考.

为了评估人工神经网络模型鉴别肺癌的能力，Feifei Feng等［17］建立了变量为6种肿瘤标志物的ANN模型.收集了117个肺癌病人、93个肺部良性疾病病人、111个正常人的问卷调查信息（共19项指标）以及相应的6种肿瘤标志物，47个胃癌病人、50个结肠癌病人和50个食管癌病人的6种肿瘤标记物.通过6种肿瘤标志物和19个问卷调查的参数建立的ANN模型鉴别肺癌与肺部良性疾病、正常对照组的正确率、灵敏度、特异度分别为96.9%，98.3%，99.5%.通过6种肿瘤标志物建立的ANN模型鉴别肺癌与胃癌的正确率、灵敏度、特异度分别为90.5%，93.3%，83.3%.通过6种肿瘤标志物建立的ANN模型鉴别肺癌与结肠癌的正确率、灵敏度、特异度分别为90.0%，90.0%，90.0%.通过6种肿瘤标志物建立的ANN模型鉴别肺癌与食管癌的正确率、灵敏度、特异度分别为86.0%，86.7%，84.6%.在调查的19个参数中，除了吸烟，化学污染物暴露与肺癌有着密切的关系之外，厨房环境因素包括厨房燃料、厨房通风和烹饪方式也可能是影响女性患肺癌的危险因素.

王刚 等［18］收 集 了 107 例 SCLC 与 110 例NSCLC共计217例肺癌住院患者的临床资料及CT影像资料，建立了用于SCLC与NSCLC鉴别诊断的ANN模型，其正确率、灵敏度、特异度分别达到了90.54%，94.87%，85.71%.马俊雷等［19］收集了病理确诊并进行CT检查的非小细胞肺癌病例120例，其中腺癌77例，鳞癌43例，选择CT图像上有特征性的指标共16个，分别为形态（规则与否）、边缘、毛刺、晕征、分叶、棘突、空洞、空炮、钙化、卫星灶、透亮影、周围肺气肿、胸膜肥厚、细支气管气象、与血管关系、与胸膜关系.通过logistic回归筛选出了周围肺气肿、空洞、晕征、边缘、形态这5个变量.通过这5个自变量，分别建立了用于鉴别诊断鳞癌与腺癌的Fisher判别分析、ANN、支持向量机模型，诊断准确率分别达到72.5%，70%和80%.说明神经网络可以用于非小细胞肺癌中鳞癌与腺癌的鉴别诊断，作为计算机辅助医学诊断病症的机器学习方法，对减少医生由于感知误差引起的误诊率，提高医生对病理类型的诊断准确率具有非常重要的意义.

1.5 ANN在其他肿瘤中的应用研究

在国内外，ANN除了应用于以上肿瘤中的研究之外，在前列腺、乳腺、头颈部等肿瘤的研究中也得到了广泛的应用.为了给外科医生提供前列腺疾病病人是否有患癌风险的信息，以确定是否有必要对病人进行活组织检查，Ismail Saritas等［20］建立了变量为游离前列腺特异性抗原（FPSA）、总前列腺特异性抗原（tPSA）与年龄的人工神经网络模型.收集了121个经过活组织切片检查来确诊的前列腺病人资料，运用混淆矩阵和ROC曲线分析ANN诊断前列腺癌的能力.其正确率为94.21%，灵敏度与特异度分别为94.11%，94.44%，ROC曲线下面积为0.9237.结果表明，ANN 可以通过年龄、FPSA、tPSA这几个参数来准确的预测前列腺癌.为了研究前列腺癌病人是否发生骨骼转移，Jainn－Shiun Chiu等［21］利用病人的临床参数指标建立了用于诊断前列腺癌病人是否发生骨骼转移的ANN模型，其灵敏度、特异度分别为87.5%，83.3%.

ANN技术在乳腺肿瘤中已经得到了广泛的应用.J.A.GOMEZ－RUIZ等［22］通过 ANN 技术研究了乳腺癌病人术后随访的不同时期乳腺癌复发的可能性.A.Marcano－Cede~no等［23］通过 ANN 技术研究了乳腺肿瘤的良恶性分型诊断.Shi HY等［24］利用ANN与线性回归模型对乳腺癌病人术后生活质量进行评价.

曹素梅等［25］应用血清蛋白质谱技术结合人工神经网络建立头颈部鳞癌 （head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）患者的诊断模型，并评价其诊断价值.其应用表面加强激光解吸电离－飞行时间质谱（surface－enhanced desorption ionization time－of－flight mass spectrometry，SELDI－TOF－MS）技术及 WCX2（weak cation－exchange）芯片检测训练集样本，结合反向传播人工神经网络（artificial neural network，ANN）的方法建立诊断模型，结果表明该模型诊断头颈部鳞癌具有较高的灵敏度和特异度，值得进一步研究.

2 医学图像处理在肿瘤研究中的应用

2.1 图像纹理特征

纹理是图像中一个重要而又难以描述的特性，它们反映了物体表面颜色和灰度的某种变化.纹理分析技术一直是计算机视觉、图像处理、图像分析、图像检索等的活跃研究领域［26］.研究内容的一个最基本的问题是纹理特征提取.提取的方法可以大致的分为四个家族：统计家族，结构家族，信号处理家族，模型家族.纹理特征提取的方法包括灰度共生矩阵、基于Gabor滤波的特征提取、基于自回归模型的纹理特征提取等.灰度共生矩阵属于统计家族，Gabor滤波器属于信号处理家族，自回归模型属于模型家族.统计家族的优势在于方法简单，易于实现，具有较强的适应性，不足是计算复杂度高以及缺乏理论支撑；模型家族的方法能够在纹理的局部以及整体之间兼顾，并且具有很大的灵活性，不足主要是模型系数的求解有难度以及迭代的过程收敛速度很慢；信号处理家族能够结合空间与频域分析纹理特征，在更精细的尺度上分析纹理，不足之处是只考虑图像的低频部分而忽略高频，导致失真.

2.2 灰度共生矩阵及其在肿瘤中的应用

灰度共生矩阵属于图像纹理特征处理中的统计家族，优势在于方法简单，易于实现，具有较强的适应性，不足是计算复杂度高以及缺乏理论支撑.纹理特征提取是利用图像的灰度共生矩阵，求如下常用的统计特征值：纹理能量、纹理惯性、纹理相关性、纹理熵.实验中，为了使得图像分类结果更为精确，建立了四个方向上的灰度共生矩阵，每种纹理形成了能反映自身特征的一组包含16个元素的特征向量.

为了鉴别乳腺肿瘤的良恶性，实现乳腺肿瘤的辅助检测，杨韬等［27］应用灰度共生矩阵对乳腺钼靶图像进行纹理分析，自动分类识别乳腺肿块，采用支持向量机和概率神经网络分别对肿块进行分类，三组各项纹理特征参数间差异有统计学意义（P＜0.05）；d＝2时支持向量机的三组分类准确率为91.67%、86.73%、95.00%，文中计算的纹理特征参数对乳腺肿块的良恶性判别有较显著的规律，支持向量机的分类准确率比概率神经网络的分类准确率高，该方法可成为乳腺肿瘤良恶性辅助诊断的有效方法之一.

杨国城等［28］采用共生矩阵的方法提取多幅异常肝脏CT图像的感兴趣区域的纹理特征，对两种病变肝脏组织：肝囊肿和肝细胞癌，以及正常肝脏进行纹理分析、对比，得出了异常肝脏组织的纹理比较粗，比较杂乱且模糊，而正常肝脏组织的纹理比较规则；肝囊肿组织较肝细胞癌组织局部纹理更相似、更均匀而肝细胞癌局部纹理更杂乱的结论.

2.3 灰度共生矩阵在肺部肿瘤中的应用

为了更好地描述肺小结节CT图像，达到辅助肺小结节鉴别的目的，王瓛等［29］建立了多水平模型研究良恶性肺小结节CT图像的灰度共生矩阵纹理特征，对185例217l张肺小结节CT图像基于灰度共生矩阵提取10个纹理特征，拟合多水平统计模型分析良恶性CT图像的纹理特征的差异.在考虑患者水平的基础上能量、惯性矩等8个纹理特征，在良恶性肺小结节的CT图像间的差异有统计学意义，得出了基于灰度共生矩阵的一些纹理特征是反应肺小结节CT图像良恶性的有效特征参量，在一定程度上有助于早期肺癌的鉴别诊断的结论.

在探索构造因子对肺癌CT图像纹理特征指标的影响方面，王刚等［30］采用数值模拟研究不同取值的构造因子对基于灰度共生矩阵提取的肺癌CT图像纹理特征指标的影响.给出了能量、惯性矩、熵、局部平稳性（逆差矩）随生成步长不同取值的变化曲线.得出了构造因子的合理选取有助于肺癌CT图像特征指标的提取，有利于建立适用于肺癌分型的辅助诊断模型的结论.

3 人工神经网络联合灰度共生矩阵在肿瘤鉴别诊断中的应用

对ANN原理和利用灰度共生矩阵提取的肿瘤CT图像纹理特征指标联合肿瘤相关临床检查指标应用于肿瘤的鉴别诊断研究，除了刘刚、王刚－我的两位师兄所做的研究之外，目前尚未见其它报道.

刘刚等［14］利用灰度共生矩阵提取肝癌CT图像的纹理特征，探讨BP神经网络技术和遗传算法优化神经网络，在肝癌CT平扫图像诊断中的应用.CT平扫图像的灰度共生矩阵提取的纹理特征结果表明，肝癌患者在对比度、熵、共生和的熵、共生差、共生差的熵较非肝癌占位性病变患者较大，选取每位患者的CT图像肝脏成像最大的层面，由灰度共生矩阵提取的纹理特征的均值建立logistic回归模型，结果对比度、能量、逆差矩、熵、共生差的熵5个指标被引入多元回归模型中，系数检验均有统计学意义（P＜0.001）.对于测试集，遗传算法优化BP网络模型的预测精度为89.4%，得出了可以通过计算，利用肝部平扫CT图像的灰度共生矩阵进行肝癌和其他非肝癌占位性病变的初步区分的结论.

王刚等［18］利用灰度共生矩阵提取肺癌CT图像的纹理特征，联合临床资料指标和CT影像有特征性的指标，分别建立了用于SCLC和NSCLC鉴别诊断的BP和RBF模型，两种模型对SCLC和NSCLC的鉴别诊断正确率分别为90.54%和83.78%.

4 展望

根据前人的研究成果，可以进一步开展如下工作：收集有关NSCLC的鳞癌和腺癌相关资料，运用灰度共生矩阵提取图像的纹理特征指标联合病人相关临床资料指标、CT图像上有特征性的指标，建立应用于NSCLC分型（腺癌、鳞癌）诊断的ANN模型.运用灰度共生矩阵提取图像的纹理特征指标联合病人相关临床资料指标、CT图像上有特征性的指标，建立应用于肿瘤鉴别诊断的ANN模型还处于研究的理论阶段，如何将其应用于临床实践当中还有待深入研究.

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