肿瘤治疗药物临床研究现状及展望

■ 肇晖

我国拥有数量巨大的肿瘤患者，却缺乏具有完全自主知识产权的抗肿瘤新药。如何推动我国自主研发的抗肿瘤药物走向国际市场，尽快让我国肿瘤临床研究数据能够支持国内外药企的药物研发进度已经成为药物研发的迫切需求。为此，本刊专访了复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任李进教授。

《上海医药》：李教授，请介绍一下肿瘤内科正在从事的药物Ⅰ期临床试验的相关情况。在肿瘤治疗领域，您觉得未来几年最有前景的是哪些治疗领域的哪些药物？

复旦大学肿瘤医院始达Ⅰ期临床研究中心是2011年9月成立的，以同时满足中国国家食品药品监督管理局（CFDA）、美国食品药品管理局（FDA）以及欧洲医药产品评估机构（EMA）标准为目标，致力推动我国自主研发的抗肿瘤新药进入临床，缩短研发周期，降低研发成本。目前正在开展的Ⅰ期临床试验项目共有7项，其中既有为全球顶级制药公司进行Ⅰ期阶段研究的项目（如：拜耳公司国际多中心Bay86-9766、礼来公司Ramucirumab在晚期实体瘤患者中Ⅰ期试验项目等），也有为国内领先制药集团开展的新药研发（如：和记黄埔公司的呋喹替尼Ⅰa及Ⅰb期临床试验、先声公司赛伐珠单抗以及正大天晴的小分子靶向药物舒布替尼等），目前研究均相当顺利。近期还有礼来-施维雅、张江高科等多家公司提出了合作意向，相关的试验项目也正在洽谈中。我们Ⅰ期临床试验中心目前每年接受10个左右的Ⅰ期临床研究申请。

未来肿瘤治疗领域的发展主要集中在几个方向：一是对于少见恶性肿瘤治疗的突破。ibrutinib最新获准用于套细胞淋巴瘤的治疗、Erivedge获批用于治疗基底细胞癌。这些癌肿往往都少见，既往虽有认识但没有成熟的治疗方案，随着肿瘤分子机制的研究进一步深入，新药的发展有了新的生机。二是对于既往化疗不敏感肿瘤引进了新的治疗药物，疗效获得长足提高。如晚期胰腺癌被认为是癌肿之王几乎没有可以显著提高生存的药物，但白蛋白紫杉醇药物的问世为这部分患者带来了福音；肾癌和恶性黑色素瘤既往教科书里都归为对化疗不敏感的癌肿，长期以来主要手段限于IL-12或是干扰素。随着靶向药物的问世，舒尼替尼、ipilimumab、vamucirumab等大幅提高了生存率。最后，是对于已经具有成熟治疗方案的常见恶性肿瘤基因分型的探索，进一步细化不同基因分型的治疗策略、实现个体化治疗的目标。如肠癌KRAS基因突变检测于西妥昔单抗治疗选择的作用、肺癌中ALK阳性患者能从克唑替尼（crizotinib）治疗中获益等。

未来药物的研发前景也有几个方面：包括对于新的分子靶向药物的研发，如新的信号通路c-met抑制剂以及抗血管生成药物的探索；对于新型细胞毒性药物的研发，如剂型上的改进（脂质体包裹、白蛋白结合或胶束型药物等）减少不良反应提高疗效；以及对于靶向药物与细胞毒性药物结合制剂的研发，如T-DM1等。

《上海医药》：您觉得目前从临床试验到临床实践的转化过程中需要克服的最大困难是什么？

目前，中国虽然在药物临床研究方面已经有了很大的进步，但是距离国际标准仍有很大差距。特别是Ⅰ、Ⅱ期临床试验的数据很少能够得到国际上的药政部门的承认。因此，这已经成为制约中国的企业开发国际市场的关键因素，也成为目前从临床试验到临床实践转化过程中需要克服的最大困难。国内所进行的临床研究数据因为流程管理、数据采集等方面还不完全符合国际规范，很难成为国内外药物企业研发的理想支持数据，要想真正在国际上推出“中国制造”的药物步履维艰。

改变这种情况，需要拥有一个具有国际水准、按国际标准进行规范化操作的平台。中国要想尽早研发出具有自主知识产权的分子靶向药物，必须联合国际一流的抗肿瘤新药临床中心，通过国际合作，在国内建立高标准的肿瘤药物临床研究中心，同时在硬件（中心实验室数据保证）和软件（学术带头人影响力及整个试验过程中CRA或CRO公司对质量的监控等）方面进一步提高，为今后的工作迈出重要的一步。

《上海医药》：据了解中国很多临床试验到最后不了了之，请问您认为在设计临床试验时，如何才能够真正针对中国病人的特点，设计出可行的临床试验？

中国患者普遍文化素质较低，地域广、分布散、不利于统一标准质控和管理，这可能是中国目前临床试验最为普遍的问题。但是，值得指出的是，我们的临床研究质量正在不断地改善。

国外部分研究缺乏中国人群的样本，中国人群基因库数据的缺失可能导致这些研究中发现的分子标志物未必能适用于中国人群。我们也在不断的完善自身的资料登记系统和随访系统，以期能更好的覆盖人群，进一步开展生物标志物指导下的临床试验。

目前，在我们中心开展的申办方或是自主发起的临床试验都会在开展之前在ClinicalTrial.gov网上进行项目登记，并聘请相应的CRA或CRO公司对整个试验进程进行稽查和质控。除此之外，国内学者目前也积极开展国内大型临床研究中心之间的多学科、多中心合作，成立了例如C-TONG等国内临床试验合作小组，各中心严格按照GCP标准进行团队合作，选择符合中国人群特点的药物开展了一系列的研究。例如在肺癌领域，中国人群EGFR突变比率较高，对EGFR-TKI类小分子靶向药物的敏感性明显优于欧美人群，易瑞沙在中国肺癌人群中展示出了完全区别于欧美先期临床试验结果的优势。又如亚洲国家胃癌高发，晚期胃癌治疗失败患者人数众多，往往在接受了多程化疗后仍具有较好体力状况期望接受后续治疗，这一点区别于欧美高加索人群，我们根据自身特点开展抗血管生成的小分子药物研发，其中阿帕替尼被发现在晚期胃癌患者三线治疗中具有优势，这一结果也发表在国际顶级期刊上。由此可见，只有结合中国患者特点、选择合适的药物、严格保证试验质量，中国学者一样可以拿出有力的数据与国外同行分享。

《上海医药》：请问胃癌治疗的研究进展如何？（胃癌在中国高发，但欧美低发，因此可能不是欧美关注的重点，而研发能力较强的制药公司基本集中在欧美，这是否会影响胃癌的研究进程？）

在临床研究及新药研发方面，欧美国家对胃癌的关注度不如对结直肠癌高，新型的靶向治疗药物往往都是在肠癌中开始研究后再转到胃癌中去。但这也为我们追赶国际一流提供了机会，比如我们的Ⅱ期及Ⅲ期临床研究，就证明了阿帕替尼，这个新型靶向治疗药物，能显著提高二线治疗失败后晚期胃癌患者的总生存。这是我国也是世界上第一个被证实能延长晚期胃癌患者生存的口服靶向治疗药物。

胃癌手术方面的进展主要是愈来愈多的肿瘤学家（包括欧美），逐渐认可了中日韩采用多年的D2根治术作为胃癌根治术的标准。辅助放化疗自2001年在美国成为根治术后Ⅱ期以上患者的标准治疗后，引起了尤其是亚洲国家的争议，特别是在ACT-GC及CLASSIC研究证明术后辅助化疗能显著提高胃癌D2根治术后患者的生存后，辅助放疗的适用范围尚在进一步研究中。姑息治疗方面，常规化疗方面的进展较少，靶向药物联合化疗的多项研究都得出了阴性结果。前述的阿帕替尼治疗胃癌是目前姑息治疗中的一个进展。分子标志物对化疗疗效预测方面的研究较多，但目前还没有出现突破性的进展，能用于指导方案选择的标志物极少，是一个研究方向。

《上海医药》：恶性肿瘤在我国的多学科综合治疗方面的现状怎样？

恶性肿瘤多学科综合治疗的理念近来传播的较快，目前已是肿瘤治疗的一个趋势。在肿瘤的诊断、治疗中涉及病理、影像、放射治疗科、外科、内科、介入科等多个学科。比如一个疑似肿瘤的患者，可能需要B超或CT等影像支持下，由介入科或外科来获得肿瘤组织，由病理科提出病理诊断，最终得以确诊，而后进行手术、放化疗等综合治疗。此过程中，以往常常因为接诊医生不同，在诊断及治疗时的选择受其个人因素影响较大，有时甚至出现错误的选择。多学科综合治疗就是要让多学科合作的理念融入到肿瘤诊断、治疗的每一个环节，让每一个关键的选择都是合理、最佳的。我国的多学科综合治疗近年来发展很快，很多三甲医院及部分基层医院开始成立多学科诊疗中心或各自的多学科团队（MDT），在规范肿瘤的诊治上起到了很好的作用。但就这些团队而言，真正做到让多学科综合治疗贯穿于整个诊治过程的就比较少，甚至不少仅仅流于形式。因此，要真正贯彻多学科综合治疗，我们还有很长的一段路要走。我院从10年前就成立了11个多学会科综合治疗团队，为诊治肿瘤患者积累了相当的经验，在实施的过程中仍在不断探索，不断提高。